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비대상성간경변 환자에서 자가 조혈모세포 주입

Therapeutic use of Autologous Blood or Bone marrow cell in decompensated Liver Cirrhosis

신의료기술평가 보고서 2008년 1권 10호 p.1 ~ 310
이종욱 ( Lee Jong-Wook ) - 가톨릭대학교 의과대학 혈액내과학교실

김홍수 ( Kim Hong-Soo ) - 순천향대학교 의과대학 내과학교실
서경석 ( Suh Kyung-Suk ) - 서울대학교병원 외과
원종호 ( Won Jong-Ho ) - 순천향대학교병원 내과학교실
전신수 ( Jeun Sin-Soo ) - 가톨릭대학교 의과대학 강남성모병원 신경외과
채인호 ( Chae In-Ho ) - 서울대학교 의과대학 분당서울대학교병원 내과
서현주 (  ) - 건강보험심사평가원 신의료기술평가사업본부
김소희 ( Kim So-Hee ) - 건강보험심사평가원 신의료기술평가사업본부
박성희 ( Pakr Sung-Hee ) - 건강보험심사평가원 의료기술평가사업단

Abstract

신청기술 : 비대상성간경변 환자에서 자가 조혈모세포 주입

비대상성간경변 환자에서 자가 조혈모세포 주입은 Child-Pugh 등급 B 또는 C에 해당되는 비대상성간경변 환자를 대상으로 전신마취 하에 양쪽 장골극에서 자가 골수세포를 채취하여 적혈구와 혈장을 제거한 후 단핵구만을 채취, 농축하여 환자의 말초 정맥 경로로 주입하는 기술이다. 동 기술은 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에따라 "비대상성간경변 환자에서 자가골수세포주입"이라는 명목으로 2007년 9월 4일 신청되었다. 그러나 "자가골수세포주입"이라는 기술명을 자가 골수세포와 자가 말초혈액유래 줄기세포를 포함하는 명칭으로 신청기술의 명칭은 "비대상성간경변 환자에서 자가 조혈모세포 주입"으로 수정함이 바람직하다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

제4차 신의료기술평가위원회(2007.11.2)에서는 난치성, 퇴행성질환에 관한 자가 조혈모세포주입술은 다양한 분야에서 연구 또는 임상적용을 검토하고 있는 조기기술로 국내외 성체줄기세포를 이용한 연구가 임상의학분야에서 활발히 수행되어오고 있는 현실을 고려하여 평가대상을 비대상성간경변 뿐만 아니라 적용가능성이 있는 환자로 그 범위를 넓혀 조혈모세포주입술 전반에 대하여 평가하며, 평가방법은 체계적 문헌고찰 방법으로 소위원회에서 검토하도록 심의하였다.총 6인으로 구성된 소위원회는 2007년 12월 11일부터 2008년 7월 3일까지 약 7개월간 총 4회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 중재법을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 제6차 신의료기술평가위원회(2008.7.18)에서 동 내용을 토대로 비대상성간경변 환자에서의 자가 조혈모세포주입의 안전성·유효성 평가결과를 최종 심의하였다.

비대상성간경변 환자에서의 자가 조혈모세포 주입의 평가

평가목적:
비대상성간경변 환자에서의 자가 조혈모세포 주입은 크게 두 부분으로 나누어 평가되었다.첫째, 신청기술인 비대상성간경변 환자에서 자가 조혈모세포 주입에 관하여 출판된 문헌과초록문헌에 근거하여 체계적 문헌고찰방법을 통하여 안전성·유효성을 평가하고, 둘째, 말초혈관 허혈성질환, 척수손상질환, 당뇨병, 뇌졸중, 대퇴골두 무혈성괴사, 심근경색증의 6개상병에 대한 자가 조혈모세포 주입에 대한 현 시점에서의 연구 현황과 동 중재법의 안전성과 유효성에 대하여 종합 검토하였다.

평가방법:
비대상성간경변 환자에서의 자가 조혈모세포 주입에 관한 문헌검색전략은 간부전과 비대상성간경변증과 같은 만성 간질환을 대상으로 하여 자가 조혈모세포 주입술을 중재법으로 하여 추적기간내 사망이나 시술 후 합병증, 간기능 향상을 주요 의료결과로 선정하였다. 또한, 기타 6개의 질환을 대상으로 동 중재법에 대하여 각 질환에 해당하는 임상적인 기능향상을 의료결과로 선정하였다.
비대상성간경변 환자와 기타 6개 상병에 관한 자가 조혈모세포 주입에 관련된 문헌검색은 코리아메드를 비롯한 국내 데이터베이스 8개, 국외 데이터베이스는 Ovid-MEDLINE,EMBASE 및 Cochrane Library를 이용하였다. 비대상성간경변 환자에 대한 문헌은 환자’Liver cirrhosis’, 중재검사 ’stem cell transplantation’과 관련된 검색어를 활용하여 총 2,455개의 문헌을 검색하였다. 한국어와 영어로 기술된 문헌으로 상기 문헌검색전략에 따라 적절한 의료결과가 보고된 연구를 선택하고 동물실험이나 전 임상시험 연구 등은 배제하였다. 중복검색된 문헌(812개)을 포함하여 총 1,633개가 제외되었고, 국내 연구진에 의해 수행된 투고중인 1개의 문헌과 초록 3편을 추가하여 총 14편의 문헌이 최종평가에 포함되었다. 기타6개 상병에 대한 자가 조혈모세포 주입에 관한 문헌검색은 앞의 동일한 방법에서 환자에’Peripheral arterial disease’, ’Spinal cord injury’, ’Diabetes mellitus’, ’Stroke’, ’Avascular necrosis’,’Myocardial infarction’을 추가검색하여 선택 및 배제기준에 의하여 각각 23편, 6편, 0편, 3편, 4편, 23편의 인간을 대상으로 한 문헌이 선택되어 최종평가에 포함되었다.문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN의 도구를 이용하였으며이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.

안전성
비대상성간경변 환자에서의 자가 조혈모세포 주입에 대한 안전성은 근거수준 ‘3’의 증례연구 1편(Mohamadneiad1 et al 2007)과 근거수준 ‘1-’의 비무작위임상시험연구 1편(am Esch et al 2005)에서 주입경로가 간동맥 또는 문정맥으로 투여한 경우이었으며 사망, 신부전 및 창상감염이 보고되었으나 빈도가 낮으며 자가 조혈모세포 주입에 기인한 합병증인지에 대해서는 명확하지 않았다. 말초정맥으로 투여된 4편(Terai1 et al 2006; Mohamadneiad2 et al 2007; Terai2et al 2007; Kim et al 투고중)의 연구에서 특별한 합병증이 보고되지 않아 30개월까지 추적조사된 자가 조혈모세포 주입은 안전하지 않다고 평가하기는 곤란하였다.

유효성
비대상성간경변 환자에서의 자가 조혈모세포 주입에 대한 유효성은 사실상 시술 후 간세포재생 여부가 직접적인 최종 결과이나 대부분의 문헌에서는 간기능 향상과 관련된 혈액검사수치와 간경변증의 예후를 평가하는 척도점수와 같은 대리표지자에 관한 결과가 보고되어있어 유효성을 평가하기에 제한점이 있었다.첫째, 간기능 관련 혈액검사의 변화를 살펴보면, 18개월까지 추적조사된 근거수준 ‘3’의 10편의 증례연구, 근거수준 ‘1-’의 1편의 비무작위 임상시험연구, 3편의 초록(각각 증례연구,비무작위 임상시험연구, 무작위 임상시험연구)으로부터 제한된 근거는 혈장 알부민 수치는 투여경로에 관계없이 일관되게 증가하였고, 총 빌리루빈 수치와 프로트롬빈 시간은 결과들간에 불일치하였으며, ALT/AST는 시술 후 호전되었다. 한편, 총 빌리루빈 수치는 간동맥투여시 말초정맥투여에 비해 증가하였고, 프로트롬빈 시간과 AST/ALT는 투여경로에 따른 양상은 관찰되지 않았다. 따라서 비대상성간경변환자에서 자가 조혈모세포 주입은 혈장 알부민과 ALT/AST 수치를 향상시키는 경향이 있는 반면, 총빌리루빈 수치와 프로트롬빈 시간에 대한 호전은 상반된 결과를 보였다.둘째, 시술 후 6~18개월까지 추적관찰된 간경변증의 예후를 평가하기 위한 Child-Pugh점수는 근거수준 ‘3’의 4편의 증례연구와 무작위 임상시험연구 초록 1편에서 투여경로에 관계없이 호전되었고, MELD점수는 근거수준 ‘3’의 말초정맥으로 투여된 증례연구 1편과 G-CSF가동화시킨 증례연구 2편에서는 감소된 반면 간동맥으로 투여된 1편의 증례연구에서는 증가하였다.따라서, 비대상성 간경변환자에 대한 자가 조혈모세포 주입은 18개월까지 추적관찰기간동안 투여경로와 관계없이 간 기능 관련 지표인 혈장 알부민과 ALT/AST의 향상시키는 반면,총 빌리루빈과 프로트롬빈 시간에 대한 효과는 상반된 결과를 보였으며, 간경변증의 예후를 평가하는 Child-Pugh점수와 MEDL점수가 호전되는 경향을 보였다.

제언
비대상성간경변 환자에서 자가 조혈모세포 주입 소위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙제3조제6항에 의거 회복이 불가능한 말기 비대상성 간경변 환자를 대상으로 실시한 자가조혈모세포 주입에 대해 현재 문헌에 근거하여 다음과 같이 검토결과를 제시한다.자가 조혈모세포 주입은 골수, 말초혈액, 제대혈에 조혈모세포(성체줄기세포)가 혈액세포외에도 체외에서 골격근, 심근, 상피 및 간세포로 분화할 수 있는 능력이 있음에 따라 이를 이용한 치료법으로 현재 많은 연구들이 진행 중에 있다. 이에 자가 조혈모세포 주입 소위원회는 동 기술이 말초혈관 허혈성 질환, 척수손상질환, 당뇨병, 뇌졸중, 대퇴골두 무혈성괴사 및 심근경색증 등에도 연구되고 있음을 고려하여 신청된 비대상성간경변 외에도 상기 6개 상병도 함께 종합 검토하여 추후 임상시험연구를 계획하는데 본 보고서를 기초자료로 활용할 수 있도록 계획하였다.따라서 본 보고서는 비무작위임상시험 1편, 증례연구 10편 및 초록만 발표한 3편의 연구자료에 근거하여(총 14개) 신청된 비대상성간경변 환자에서 자가 조혈모세포 주입에 대한 안전성?유효성을 평가하였으며, 앞서 언급된 6개 상병에 대한 자가 조혈모세포 주입의 연구동향은 상병별로 구분하여 부록으로 제시하였다.비대상성간경변 환자에서 자가 조혈모세포 주입의 안전성은 11개 문헌에 근거하여 평가하였다. 시술관련 사망이나 합병증 등이 없었다고 보고된 문헌은 3개(증례연구 2편, 초록 1편)이었으며, 추적기간 중 사망사례를 보고한 문헌은 2편으로 모두 간경변의 악화로 6명이 사망하였다고만 보고하고 있어 사망원인이 시술로 인한 경우인지 확인하기 어려웠다. 이는경미한 신부전 합병증이 있었다고 보고한 논문에서도 마찬가지이었다. 이외 6편의 문헌에서 고열, 골수천자로 인한 동통, 오심, 구토 등이 있었다고 보고되었으나 대부분 48시간 이
내 회복되었다.조혈모세포는 일부 제한점은 있지만 간세포 외에도 골격근, 심근 등으로 분화될 수 있어 실제 이러한 개연성에 대한 결과보고가 있어야 안전성에 대한 명확한 해석을 할 수 있지만,혈액질환에서 골수나 말초혈액 내 포함된 조혈모세포가 수혈을 통해 주입될 수 있으며 오랜 수혈 경험에서 이러한 부작용 보고가 없었음을 통해 추정해 볼 때, 비록 상기 결과가 모두 10명 이하의 소규모 연구대상 및 단지 2-30개월의 추적기간만을 조사한 연구에 의한 경우이지만 현재 시점에서 동 시술이 안전하지 않다고 평가하기는 곤란하였다.유효성은 시술 후 손상된 세포를 치환하고 자체 기능회복 등에 대한 인과적 관계를 입증하는 궁극적 의료결과가 아닌 혈장 알부민, 총 빌리루빈, 프로트롬빈시간 등과 같은 간기능검사로 주로 평가되었다. 9편의 증례연구와 1편의 비무작위임상시험 및 초록에서 혈장 알부민은 치료 전?후 평균적으로 기저수준에 비해 유의하게 증가되었지만, 총 빌리루빈과 프로트롬빈시간은 일관된 양상을 보이지 않았으며, AST/ALT 수치는 대부분 유의하게 감소하였다. 시술 후 6-18개월 추적관찰된 간경변의 정도를 평가하기 위한 Child Pugh 점수는 기저수준에 비해 향상되거나 등급이 1단계 향상되는 경향을 보였으며, 사망률을 예측하는 MELD점수는 감소되기는 하였으나 그 변화량이 사망률 감소까지 미치지 못하였다.따라서 아직 동 시술의 유효성은 가시적 근거로 해석하기 어려웠으며 대부분 연구에서 동치료법 외에도 보존적 치료를 겸하고 있으며, 상기 간 기능의 변화를 조혈모세포 분화에
의해 유도된 결과로만 받아들이기 곤란하였다. 또한 선택된 문헌은 모두 계량적으로 그 결과를 통합하기 곤란한 증례연구로 혼동이나 치우침없이 보고된 결과를 그대로 수용할 높은 근거의 문헌으로 해석된 결과가 아니었으며, 조혈모세포의 주입 등에 대한 표준시술기준도 문헌마다 다양하여 비대상성간경변 환자에서 자가 조혈모세포 주입은 아직 임상연구가 더 필요한 단계의 기술로 평가되었다.다만, 자가 조혈모세포 주입과 같은 성체줄기세포에 대한 연구는 아직 상용화되지는 않았으나 현재 21세기 생명과학 연구의 핵심요소로 많은 연구자들이 관심을 갖고 활발히 연구되고 있어 수년 내 임상적 적용도 가능하다고 기대할 수 있으므로 정부 차원에서 좀 더 적극적인 투자가 요구되는 기술임을 강력히 건의한다.신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 ‘비대상성간경변환자에서 자가 조혈모세포 주입’에 대해 소위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다. (2008.7.18).비대상성간경변환자에서 자가 조혈모세포 주입은 상용화되어 임상에서 환자에게 직접 적용하기에는 좀더 분명한 근거가 필요하므로 소위원회의 안전성·유효성 검토결과를 그대로수용하여 아직은 임상시험이 필요한 연구단계의 기술로 심의하였다. 다만, 동 기술은 치료원리적 측면에서 잠재적 우수성이 기대되므로 보다 많은 연구들이 활발히 이루어질 수 있도록 정부의 재정적 지원이 요구됨을 강력히 건의한다.

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2008년 8월 19일 보건복지가족부장관에게 보고되었다.

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