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크로모제닉에세이에 의한 혈액응고 Ⅷ인자의 활성측정

Chromogenic Assay

신의료기술평가 보고서 2008년 1권 11호 p.1 ~ 116
이건수 ( Lee Kun-Soo ) - 경북대학교 의과대학 소아과학교실

윤성수 ( Yoon Sung-Soo ) - 서울대학교 의과대학 내과학교실
윤종현 ( Yoon Jong-Hyun ) - 서울대학교 의과대학 검사의학교실
윤휘중 ( Yoon Hwi-Joong ) - 경희대학교 의과대학 내과학교실
한진영 ( Han Jin-Yeong ) - 동아대학교 의과대학 진단검사의학교실
이민 ( Lee Min ) - 한국보건의료연구원
고정애 ( Ko Jung-Ae ) - 건강보험심사평가원 신의료기술평가사업팀

Abstract

신청기술 : 크로모제닉 에세이에 의한 혈액응고 Ⅷ인자의 활성측정

크로모제닉 에세이에 의한 혈액응고 Ⅷ인자의 활성측정(이하 ’크로모제닉 에세이’)은 혈액응고 Ⅷ인자를 정량검사하여 선천성 혈액응고장애로 FⅧ:C 결핍에 의해 발병하는 혈우병 A를 진단하고, 혈액응고인자 제제내 역가측정 및 투약 후 환자의 혈액응고인자의 활성도를 모니터링하는 검사방법이다. 이는 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 2007년 9월 10일 신청되었다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2007년 제4차 신의료기술평가위원회(2007.11.2)에서는 기존에 혈액응고인자를 측정하는 방법인 응고시간측정법과 달리 흡광도를 측정하여 비색변화율을 보는 국내에 도입되지 않은 평가해야 할 기술로 결정하고 체계적 문헌고찰을 통해 소위원회에서 검토하도록 심의하였다.총 5인으로 구성된 소위원회는 2007년 12월 27일부터 2008년 6월 24일까지 약 6개월간 총 4회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 검사법을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2008년 제6차 신의료기술평가위원회(2008.7.18)에서 동 내용을 토대로 크로모제닉에세이의 안전성·유효성 평가결과를 최종 심의하였다.

크로모제닉 에세이의 평가

평가목적:
크로모제닉 에세이는 신청된 유전자 재조합 제제 외에도 현재 다양한 혈액유래제제에 대한역가측정에도 사용되고 있으므로, 소위원회에서는 신청된 대상에 국한하지 않고 다양한 제제 사용에 따른 전반적인 크로모제닉 에세이의 안전성?유효성을 평가하였다.

평가방법:
크로모제닉 에세이는 혈우병A 환자와 혈액응고 Ⅷ인자 결핍정도를 검사하고 기존 검사방법인 응고시간측정법 등과 비교하여 측정의 신뢰성(재현성, 직선성, 정확성)과 상관성을 결과로 평가하였다.크로모제닉 에세이는 코리아메드를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE,EMBASE 및 Cochrane Library 등의 국외 데이터베이스를 이용하였다. ’hemophilia’와 ’Factor Ⅷ deficiency’ 및 ’chromogenic assay’ 등을 통합한 검색전략을 통해 총 366개 문헌을 검색하였고 한국어와 영어로 기술된 문헌으로 증례연구나 사설 등의 연구유형과 동물실험이나 전임상연구는 배제하였다. 중복검색된 문헌(196개)을 포함하여 총 347개가 제외되었고 총 19개의 연구가 최종 평가에 포함되었다.문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN의 도구를 이용하였으며 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.

안전성
크로모제닉 에세이는 혈장 검체를 채취하여 검사 대상자의 체외에서 이루어지므로 검사채취나 검사과정으로 인해 인체에 직접적인 위험을 증가시키지 않아 검사행위로 인한 안전성은 문제가 없다고 평가하였다.

유효성
크로모제닉 에세이는 혈액응고 Ⅷ인자를 역가를 측정하는 정량검사로서 주로 제제내 역가측정, 투약 후 환자의 모니터링을 하는데 사용하기 때문에 이전의 진단법 평가와 달리 진단의 정확성이 아닌 측정의 신뢰성(재현성, 정확성, 직선등)과 기존의 혈액응고 Ⅷ인자를 측정하였던 응고시간측정법과의 상관성을 유효성으로 평가하였다.크로모제닉 에세이에 대한 유효성이 평가된 문헌은 19개이었으며, 재현성을 평가한 12개의 문헌에서 사용된 제제나 혹은 표준품이 다양하여 단순 비교할 수는 없었으나 기존 응고시간측정법과 비교하여 재현성이 열등하지 않았으며, 혈장유래제제와 재조합 제제를 사용한 연구를 세부군으로 나눠 결과값을 살펴본 결과 혈장유래제제를 사용한 연구에서는 두 방법 간에 차이가 없었으나, 재조합 제제를 사용한 연구에서는 크로모제닉 에세이의 재현성이 응고시간측정법에 비해 좋은 것으로 평가되었다. 직선성과 정확성은 각각 3개, 1개의 문헌으로 평가되었으며, 두 방법간에 큰 차이를 보이지 않았다.또한 11개의 문헌을 통해 기존에 널리 사용되고 있는 응고시간측정법과 크로모제닉 에세이의 상관성을 본 결과 3개의 문헌을 제외한 8개의 문헌에서 모두 상관계수 0.900 이상의 상관성을 나타냈으며, 나머지 3개 또한 상관계수 0.800 이상으로 두 검사 방법간의 높은 상관성을 나타냈다. 따라서 이러한 문헌적 근거를 토대로 동 기술은 기존 혈액응고 Ⅷ인자 활성도를 측정하는 방법인 응고시간측정법에 비해 열등하지 않음을 알 수 있었다(권고등급C).

제언
소위원회는 ’크로모제닉 에세이에 의한 혈액응고 Ⅷ인자의 활성측정’에 대해 현재 문헌에 근거하여 다음과 같이 제언하였다.크로모제닉 에세이 방법은 기존 다른 검사에서 수행하는 방법과 동일하게 혈장 검체를 채취하여 검사하는 과정으로 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않으므로 동 검사법의 안전성은 별도 검토하지 않았다.크로모제닉 에세이는 이분법적 진단방법이 아닌 혈액응고 Ⅷ인자의 역가를 측정하는 정량검사이므로 이에 대한 유효성은 측정의 신뢰성(재현성, 직선성 및 회수율)과 기존 응고시간 측정법 (clotting assay)과의 상관성을 토대로 평가하였다.검체를 여러번 측정하였을 때 결과값의 변이는 측정일간, 측정일내 및 실험실간의 재현성으로 12개 문헌에 의해 검토되었다. 평가에 사용된 제제나 혹은 표준품이 다양하여 단순비교할 수 없으나 10%미만의 편차를 나타내면 재현성이 있다는 일반적인 평가(Kleinveld et al 1999)기준을 적용하였다. 6개 문헌에서 평균 10%미만의 편차를 보였고, 3개 문헌에서는중증 혈우병(낮은 활성도)에서만 10%이상의 편차를 나타냈다. 기존 응고시간측정법과 비교된 크로모제닉 에세이의 재현성은 유사하였다. 혈장유래제제와 유전자재조합제제를 구분하여 분석한 연구에서 혈장유래제제에서는 두 검사법 모두 동일한 결과를 보였으나 유전자재조합제제를 사용한 경우는 6개 문헌 중 4개 문헌에서 크로모제닉 에세이의 재현성이 우수하였다.
참고로, 유전자재조합제제 중 B도메인 제거 재조합제제에 대한 재현성을 다룬 2개의 문헌에서 1개는 응고시간측정법이, 다른 한 편은 크로모제닉 에세이의 재현성이 우수한 것으로 나타났다. 이에 대해 크로모제닉 에세이 소위원회는 2편의 논문으로 일반화하기는 어려우나 상기 결과는 B도메인 제거 재조합제제 사용시 반드시 크로모제닉 에세이에 의해서만 측정될 수 있는 것은 아니라는 반증으로 해석하였다.FⅧ 표준품과 FⅧ 결핍혈장을 단계별로 희석하여 희석비율에 따른 측정 역가로 분석한 직선성은 3개 문헌에서 제시되었다. 크로모제닉 에세이의 상관계수는 0.83에서 0.99였으며, 응고시간측정법도 0.69에서 0.99로 두 방법간 큰 차이가 없는 것으로 나타났다.또한 FⅧ 표준품과 FⅧ 결핍혈장을 이용하여 농도별 평균 회수율로 측정한 정확성(회수율)을 본 1개 문헌에서 1단계 응고시간측정법과 제품별 크로모제닉 에세이 2개를 분석한 결과1개 제품에서만 회수율이 87.6%로 낮게 나타나 측정의 정확성은 검사키트에 따라 다를 수있음을 시사하였다.응고시간측정법과 크로모제닉 에세이의 상관성을 본 11개 문헌에서 모두 0.80에서 0.90 이상의 높은 상관관계를 나타내었다. 따라서 이러한 문헌근거를 토대로 크로모제닉 에세이는 기존 혈액응고 Ⅷ인자 활성도를 측정하는 방법인 응고시간측정법과 비교시 우위를 구분하기는 어렵지만 유사한 진단능력을 갖는 검사로 평가되었다(권고등급 C).혈우병 환자의 치료 및 관리에서 혈액응고상태에 대한 정확한 검사정보는 특히 출혈빈도가 높은 중증환자에서 중요한 의미를 갖는다. 즉 정확한 검사결과를 통해 적정량의 혈액응고 인자제제를 투여할 수 있고 투여 후 환자상태를 모니토링할 수 있다. 혈액응고검사는 일반적으로 재현성이 낮아 그간 임상에서 많은 문제를 야기해 왔다. 이번 평가를 통해 정확한검사결과를 얻기 위해서는 무엇보다 표준화된 검사방법과 과정 준수 및 검증된 시약과 국제규격의 표준품 사용이 중요함을 확인할 수 있었다. 이에 크로모제닉 에세이 소위원회는상기 평가결과 외에도 검사정확성을 높이기 위해 표준화된 검사과정과 표준품 등의 사용을 강력히 권고한다.

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2008년 8월 19일 보건복지가족부장관에게 보고되었고, 보건복지가족부 고시 제2008-127호(2008년 10월 28일)로 제정?고시 되었다.

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