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CD4 림프구 활성 (생물학적 발광법)

CD4 lymphocyte activity [bioluminescent assay]

신의료기술평가 보고서 2009년 1권 7호 p.1 ~ 97
양철우 ( Yang Chul-Woo ) - 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실

김성주 ( Kim Sung-Joo ) - 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 외과학교실
박명희 ( Park Myoung-Hee ) - 서울대학교 의과대학 검사의학교실
하종원 ( Ha Jong-Won ) - 서울대학교 의과대학 외과학교실
정유진 ( Jung Yu-Jin ) - 건강보험심사평가원 신의료기술평가사업본부
설아람 ( Sul Ah-Ram ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부
이선희 ( Lee Seon-Heui ) - 건강보험심사평가원 조사연구실

Abstract

신청기술 : CD4 림프구 활성 [생물학적 발광법]

CD4 림프구 활성 [생물학적 발광법](이하 ‘CD4 림프구 활성 검사’)은 면역이 억제된 대상자의 세포매개면역을 파악하고자 세포내 ATP의 농도를 측정하는 검사방법으로, 주로 장기 이식 후 감염 및 이식거부반응의 위험을 모니터링하는 목적으로 사용되는 검사방법이다. 이는 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 2008년 2월 13일 신청되었다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2008년 제4차 신의료기술평가위원회(2008.4.18)에서 CD4 림프구 활성 검사는 장기이식 환자에 있어 감염 및 이식거부반응의 위험을 모니터링할 수 있는 다른 검사 방법이 없는 현실 등을 반영할 때 평가할 필요성이 충분한 신의료기술로 판단하였다. 따라서, 동 기술에 대해서는 체계적 문헌고찰을 통해 소위원회에서 검토하도록 심의하였다. 총 4인으로 구성된 소위원회는 2008년 5월 28일부터 2008년 11월 21일까지 약 6개월에 걸쳐 총 4회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 검사를 평가하고 검토결과를 제
출하였다. 제11차 신의료기술평가위원회(2008.12.19)에서 소위원회의 안전성·유효성 검토안에 대해 최종 심의하였다.

CD4 림프구 활성 검사의 평가

평가 목적
CD4 림프구 활성 검사는 장기이식 환자에서의 세포매개면역을 파악하여 감염 및 이식거부 반응의 위험도를 동시에 모니터링하는 유일한 검사로서 장기이식환자 이외에도 면역이 억제된 환자의 검사에도 사용될 수 있다고 판단하여 장기이식환자와 그 외 면역억제환자를 포함하여 전반적인 CD4 림프구 활성 검사의 안전성?유효성을 평가하였다.

평가 방법
CD4 림프구 활성 검사의 문헌 검색 전략은 면역이 억제된 환자를 대상으로 CD4 림프구활성 검사를 시행 후 임상 증상과의 연관성, 비교검사와의 상관성, 진단정확성을 주요 의료결과로 선정하였다. CD4 림프구 활성 검사는 KoreaMed를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-Medline, EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. ‘lymphocyte activation’ 및
‘immuknow’ 등을 통합한 검색 전략을 통해 총 423개 문헌을 검색되었고 중복된 문헌 51개를 제외한 총 372개 문헌을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 총 9개 문헌이 선택되었으며, 수기검색으로 4개 문헌이 추가되어 총 13개가 최종 평가에 포함되었다. 문헌 검색부터 선택기준 적용 및 자료 추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.

안전성
CD4 림프구 활성 검사는 혈액을 채취하여 환자 체외에서 이루어지므로 검사체취나 검사과정으로 인해 인체에 직접적인 위험을 증가시키지 않아 검사행위로 인한 안전성은 문제가 없다고 평가되었다.

유효성
유효성에 대한 평가는 장기이식 및 면역이 억제된 환자를 대상으로 임상증상과의 연관성, 비교검사와의 상관성, 진단정확성을 평가하였다. 첫째, CD4 림프구 활성 검사와 임상증상과의 연관성은 총 12개 문헌에 의해 평가되었다. 이중 장기이식환자 관련 문헌은 총 11개 문헌에 근거하여 평가하였다. 균배양검사 및 해부병리조직검사 등을 통해 진단된 임상증상에 따라 감염군, 안정군, 이식거부반응군으로 분류한 후 ATP값을 비교하였다. 먼저 각 군간 평균 ATP값의 차이를 비교한 결과, 11개의 문헌 모두에서 통계적으로 유의한 차이가 확인되었다. 그러나 각 군의 평균값은 임계값 기준 225ng/mL, 525ng/mL에 일부 불일치한 결과를 보였다. 또한, 장기이식 환자에서 CD4 림프구활성 검사는 확진 검사가 아니며, 검사의 시행 목적이 감염 및 이식거부반응의 위험이 가장 낮은 정상 면역 세포 반응 범위를 유지하도록 모니터링 하는 것이므로 안정군의 평균 ATP값이 정상 면역 세포 반응 범위에 속하는지를 다시 확인한 결과, 일부 증례연구에서 임계값과 불일치한 결과를 보이는 것으로 확인되었다. 그러나 CD4 림프구 활성 검사는 세포매개 면역을 측정하여 감염 및 이식거부반응에 대한 고위험을 알려주는 지표로서 예측 검사이며 확진을 위한 검사가 아니다. 또한, 면역 반응의 특성상, 개인별 차이가 크고, 이식장기 및 면역억제제의 종류에 따라 영향을 받을 수 있기 때문에 임계값 25ng/mL, 525ng/mL를 절대값으로 받아들여 검사의 유효성을 평가하는 것은 어렵다고 판단하였다. 또한, CD4 림프구 활성 검사의 현재까지의 문헌적 근거가 각 군간 검사의 평균값을 비교하는 수준임이 확인되었다. 또한, 임상증상과의 연관성을 보고한 문헌 중 3편의 증례연구에서 동 검사가 장기이식 후 면역억제제 조절 및 점감법이 가능한 대상자의 사정 및 임상적 중재의 시기와 강도를 가이드할 수 있다라는 임상적 활용 방안의 가능성에 대하여 제시하였다. 그러나 이들 문헌은 연구대상이 소규모인 증례연구였으며 검사결과에 따른 치료지침을 구체적으로 제시하지는 못 하였다. 장기이식 외 면역억제환자를 대상으로 임상증상과의 연관성을 평가한 문헌은 증례연구 1편으로 이를 바탕으로 장기이식 외 면역억제환자에 대한 임상증상과의 연관성을 평가하기에는 문헌적 근거가 부족하다고 판단하였다. 둘째, CD4 림프구 활성 검사와 비교검사와의 상관성은 총 4개의 문헌에 근거하였다. 그러나 CD4 림프구 활성 검사는 원리적 측면에서 동일한 비교검사가 없기 때문에 비교검사와의 상관성은 최종 유효성 판정에서 배제하기로 결정되었다. 다만, 비교검사와의 상관성을 확인한 결과, CD4 림프구 활성 검사가 기존의 면역 기능 검사에 비해 열등하지 않고, 현재임상에서 면역억제제를 투여받고 있는 환자를 모니터링하기 위한 면역 기능 상태를 측정하는 적절한 검사 방법이 없으므로 CD4 림프구 활성 검사의 필요성을 반증하는 결과라고 판단하였다. 셋째, 진단정확성은 총 3개의 문헌에 근거하여 제시되었다. 그러나 CD4 림프구 활성 검사와 같이 장기이식 후 감염 및 이식거부반응의 위험도를 동시에 측정할 수 있는 표준검사가 없어 진단정확성(2×2표)을 구하는 것이 불가능하였으며, 각 문헌마다 다른 결과값을 제시하고 있어 결과의 합성 및 비교가 불가능하였다. 따라서, 추출된 진단정확성의 결과를 단순히 제시하되 이는 최종 유효성 판정에서 배제하기로 결정되었다. 또한, 진단정확성을 평가하기에는 문헌적 근거도 부족하였다. 따라서 CD4 림프구 활성 검사는 면역억제환자 특히, 장기이식 환자에서의 감염 및 이식거
부반응의 위험도를 동시에 모니터링하는 유일한 검사로서의 의미는 있으나 환자 특성별 임계치 및 검사 결과에 따른 치료지침에 대한 기준이 아직 확립되어 있지 않아 임상적 적용의 어려움이 있다고 판단되었다.

제언

소위원회는 ‘CD4 림프구 활성 [생물학적 발광법]’에 대해 현재 문헌에 근거하여 다음과 같이 제언하였다.
CD4 림프구 활성 검사의 안전성은 기존 체외검사법과 마찬가지로 혈액을 채취하여 환자체외에서 이루어지는 검사이다. 검체 채취는 다른 검사와 동일한 방법이며, 이는 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않으므로 검사시행으로 인한 안전성은 문제가 없다.
CD4 림프구 활성 검사의 유효성은 임상증상과의 연관성, 비교검사와의 상관성, 진단정확성으로 평가하고자 하였다. 그러나 현재 감염 및 이식거부반응의 위험도를 측정할 수 있는 표준검사가 없기에 비교검사와의 상관성 및 진단정확성을 분석하기 곤란하다고 판단하여 최종 유효성 판정에서 배제하였으며, 검사의 시행 목적과 더불어 임상증상과의 연관성으로 유효성을 평가하였다.
CD4 림프구 활성 검사와 임상증상과의 연관성은 진단법 평가연구 1편, 증례연구 11편의 문헌에 의해(총 12개) 평가되었다. 장기이식환자를 대상으로 한 11개 문헌에서는 장기이식 후 균배양검사 및 해부병리조직검사 등을 통해 진단된 임상증상에 따라 감염군, 안정군, 이식거부반응군으로 분류한 후 ATP값을 비교하였다. 각 군간 평균 ATP값의 차이를 비교한 결과, 11개의 문헌 모두에서 통계적으로 유의한 차이가 확인되었다. 그러나 일부 문헌에서 각 군간 평균 ATP값이 임계값 기준과 불일치한 결과를 보이는 것으로 확인되었다. 또한, 검사의 시행 목적이 감염 및 이식거부반응의 위험이 가장 낮은 정상 면역 세포 반응 범위를 유지하도록 모니터링 하는 것이므로 안정군의 평균 ATP값을 비교한 결과, 역시 일부 문헌에서 임계값과 불일치한 결과를 보이는 것으로 확인되었다. 그러나 CD4 림프구 활성 검사는 면역 반응의 특성상, 개인별 차이가 크고, 이식 장기 및 면역억제제의 종류에 따라 영향을 받을 수 있기 때문에 임계값 225ng/mL, 525ng/mL를 절대값으로 받아들여 검사의 유효성을 평가하는 것은 어렵다고 판단하였다. 또한, CD4 림프구 활성 검사의 현재까지의 문헌적 근거가 각 군간 검사의 평균값을 비교하는 수준임이 확인되었다.
CD4 림프구 활성 검사와 임상증상과의 연관성을 제시하고 있는 문헌 중 3편의 증례연구에서 동 검사가 장기이식 후 면역억제제 조절 및 점감법이 가능한 대상자를 사정하고 임상적 중재의 시기와 강도를 가이드 할 수 있다라는 가능성을 제시하였다. 그러나 이들 헌은 연구대상이 소규모인 증례연구였으며 검사결과에 따른 치료지침을 구체적으로 제시하지는 못 하였다.
장기이식 외 면역억제환자에서의 CD4 림프구 활성 검사와 임상증상과의 연관성을 평가하기에는 문헌적 근거가 부족하다고 판단하였다(증례연구 1편). 따라서 CD4 림프구 활성 검사는 면역억제환자 특히, 장기이식 환자에서의 감염 및 이식거부반응의 위험도를 동시에 모니터링하는 유일한 검사로서의 의미는 있으나 환자특성별 임계치 및 검사 결과에 따른 치료지침에 대한 기준이 아직 확립되어 있지 않아 임상적 적용의 어려움이 있다. 이러한 평가결과를 종합하여 볼 때 소위원회는 CD4 림프구 활성 검사는 문헌적 근거로 판단할 때 아직 연구가 필요한 단계의 기술로 판단하였다. 단, 장기이식 환자의 세포매개면역을 측정하여 감염 및 이식거부반응의 위험도를 측정할 수 있는 다른 검사 방법이 현재는 없고, 장기이식환자의 특성상 질병 부담이 높으며, 대상수가 부족하다라는 현실을 감안할 때, CD4 림프구 활성 검사는 임상적으로 필요한 검사이므로 문헌적 근거가 높고 잘 설계된임상시험 연구를 위한 정부의 재정적 지원 등이 요구됨을 적극 건의한다. 신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 ’CD4 림프구 활성 [생물학적 발광법]’에 대해 소위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다. 현재 장기이식 환자에 있어 세포매개면역을 측정하여 감염 및 이식거부반응의 위험도를 판단할 수 있는 다른 검사 방법이 없고, 장기이식환자의 특성상 질병 부담이 높으며, 장기이식후 합병증이 발생한 경우 이는 매우 치명적이므로 CD4 림프구 활성 검사의 임상적 활용가치는 높다고 판단되므로 CD4 림프구 활성 검사의 임상적 사용이 가능하도록 하는 것이 필요하다라는 논의가 있었다.그러나 CD4 림프구 활성 검사 소위원회도 동 검사가 장기이식 후 감염군, 안정군, 이식거부반응군 간 ATP값의 차이를 보이기는 하나 일부 문헌에서 임계값과 불일치한 결과를 보이고 현재 시점의 문헌적 근거가 환자 특성별 임계값 및 검사 결과에 따른 치료지침에 대한 기준이 명확히 확립되어 있지 않아 연구가 필요한 단계의 기술임에 동의하였다. 또한 타 국가의 주요 이식 센터에서 동 검사가 실시되고 있다는 사실은 유효성 판정에 객관적 고려 사항은 아니므로 신의료기술평가위원회는 소위원회의 검토 의견을 받아들여 CD4 림
프구 활성 검사는 연구가 필요한 단계의 기술로 심의하였다. 다만, 장기이식 환자의 세포매개면역을 측정하여 감염 및 이식거부반응의 위험도를 측정할 수 있는 다른 검사 방법이 현재는 없고, 장기이식환자의 특성상 질병 부담이 높으며, 대상수가 부족하다라는 현실을 감안할 때, CD4 림프구 활성 검사는 임상적으로 필요한 검사이며, 임상적 활용 가치가 높다고 판단되므로 문헌적 근거가 높고 잘 설계된 임상시험 연구를 위한 정부의 재정적 지원 등이 요구됨을 강력히 건의한다.

신의료기술평가원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2009년 1월 15일 보건복지가족부장관에게 보고되었다.

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