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인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사

HPV E6/E7 mRNA[real-time nucleic acid sequence-based amplification]

신의료기술평가 보고서 2010년 1권 9호 p.1 ~ 121
김태진 ( Kim Tae-Jin ) - 관동대학교 의과대학 제일병원 산부인과

김재원 ( Kim Jae-Won ) - 서울대학교 의과대학 정신과학교실 소아청소년정신과
신승수 ( Shin Seung-Soo ) - 아주대학교 의과대학 호흡기내과학교실
엄태현 ( Um Tae-Hyun ) - 인제대학교 의과대학 진단검사의학교실
김소희 ( Kim So-Hee ) - 건강보험심사평가원 신의료기술평가사업본부
최원정 ( Choi Won-Jung ) - 건강보험심사평가원
이선희 ( Lee Seon-Heui ) - 건강보험심사평가원 조사연구실

Abstract

신청기술 : 인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[real-time NASBA]

인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[real-time NASBA]는 고위험군 인유두종바이러스 유전자형 중 HPV 16, 18, 31, 33, 45에서 발암과정에 관여하는 E6/E7 mRNA를 real-time nucleic acid sequence-based amplification assay(이하 “real-time NASBA”라 한다) 방법으로 검출하는 검사이다. 동 의료기술은 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[HPV E6/E7 mRNA (Real-time NASBA)]”라는 의료기술명으로 2008년 9월 16일 신청되었다. 제3차 소위원회(2009.9.25)에서는 문헌검색은 NASBA 검사방법으로 넓게 검색하였으나 선택된 문헌에서 실시된 방법이 모두 real-time NASBA방법이었으므로 의료기술명은 신청기술명을 조금 수정한 “인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[real-time NASBA] (HPV E6/E7 mRNA 〔real-time nucleic acid sequence-based amplification〕)”로 하였다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2009년 제4차 신의료기술평가위원회(2009.4.24)에서는 인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사 [real-time NASBA]는 자궁경부암과 관련하여 현재 건강보험요양급여비용 목록에 신청기술과 사용대상이나 목적이 동일한 액상 자궁경부 세포검사, 인유두종바이러스 유전자형검사 (DNA microarray) 등이 등재되어 있으나 검사방법이 다르므로 평가할 필요성이 있는 의료기술로 판단하였으며, 소위원회에서 체계적 문헌고찰 방법으로 평가하도록 심의하였다. 총 4인으로 구성된 소위원회는 2009년 6월 29일부터 2009년 11월 9일까지 약 5개월에 걸쳐 총 4회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 검사를 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2009년 제11차 신의료기술평가위원회(2009.11.27)에서 동 내용을 토대로 인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[real-time NASBA]의 안전성·유효성 평가결과를 최종 심의하였다.

인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[real-time NASBA]의 평가

평가 목적:
인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[real-time NASBA]의 평가목적은 동 검사의 안전성 및 유효성을 문헌적 근거에 의해 판단하는 것이다. 인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사 [realtime NASBA]는 고위험군 인유두종바이러스에서 발암과정에 관여하는 E6/E7 mRNA를 realtime NASBA 방법으로 검출해 자궁경부의 이형성 병소가 있거나 있을 것으로 의심되는 환자의 치료방향 결정이나 추적관찰 시 도움을 주는 검사이다. 따라서 유효성은 이러한 검사목적에 초점을 두고 평가하였다. 안전성은 기존 기술과 비교해 추가 위험이 없는 검사라는 소위원회의 판단에 따라 별도로 평가하지 않았다.

평가 방법:
인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[real-time NASBA]의 평가를 위한 문헌 검색 전략은 인유두종바이러스에 대하여 NASBA방법을 시행한 연구를 대상으로 예측력, 이형성 정도에 따른 검출률을 주요 의료결과로 선정해 평가하였다. 인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[real-time NASBA]의 평가에는 KoreaMed를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. ‘human papillomavirus’ 및 ‘nucleic acid sequence-based amplification’ 등을 통합한 검색 전략을 통해 총 650개 문헌이 검색되었다. 한국어 또는 영어 문헌으로, 동물 실험이나 전임상시험 연구 및 원저가 아닌 연구와 논문초록만 발표된 문헌 등은 배제하였다. 중복 검색된 문헌(293개)을 포함하여 총 638개가 제외되었고, 총 12개의 진단법 평가 연구가 최종 평가에 포함되었다. 문헌 검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN(Scottish Intercollegiate Guidelines Network)의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.

안전성
인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[real-time NASBA]의 안전성은 검체인 자궁경부세포의 채취과정이 기존 자궁질도말세포병리 검사와 다르지 않고 검사과정이 환자의 체외에서 이루어지므로, 추가위험은 없는 안전한 검사로 평가되었다.

유효성
인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[real-time NASBA]의 유효성은 선택된 총 12개의 문헌을 근거로 하여, 예측력, 이형성 정도에 따른 검출률, 고등급 이형성 병소에서의 검출양상, 위양성률로 평가하였다. 첫 번째 예측력은 3개 문헌에서 보고되었다. 예측력은 진단 정확도를 산출하는 방법을 적용해 평가하였다. 인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[real-time NASBA]의 민감도는 0.73- 0.86, 특이도는 0.54-0.85, 검사정확도는 0.57-0.85이었다. 인유두종바이러스 DNA검사의 민감도는 0.86, 특이도는 0.50, 검사정확도 0.53으로 인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[realtime NASBA]가 특이도 및 검사정확도가 더 우수하다고 보고되었다.
두 번째 이형성 정도에 따른 검출률은 9개 문헌을 통해 평가되었다. 자궁경부암환자를 대상으로 한 연구 2편에서 인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[real-time NASBA]는 89-100%가 양성이었고 인유두종바이러스 DNA검사는 88-92%에서 양성이었다. 조직검사를 기준으로 했을 때(문헌 2편), 인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[real-time NASBA]의 검출률은 정상은 14%, 18%, ASCUS는 29%, CIN1은 0%, 50%, CIN2 18%, 53%, CIN3 59%, 92%이었고, 인유두종바이러스 DNA검사는 정상인 경우 71%, CIN1에서 52%, CIN2에서 65%, CIN3에서 74%로 두 검사 모두 고등급 병변일수록 대체로 검출률이 올라가는 것으로 보고되었다. 세
포학적 검사를 기준으로 했을 경우도(문헌 5편) 결과는 동일한 양상이었다. 세 번째 고등급 이형성 병변에서의 검출양상은 10개 문헌(조직검사 기준 5편, 세포학적 기준 6편)을 통해 평가되었다. 조직검사 결과 CIN2+에서 인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검
사[real-time NASBA]의 민감도는 0.41-0.82, 특이도는 0.33-0.88, 검사정확도는 0.52-0.79이었고, 인유두종바이러스 DNA검사의 민감도는 0.70-1.00, 특이도는 0.22-0.40, 검사정확도는 0.55-0.80이었다. 조직검사 결과 CIN3+를 양성기준으로 했을 경우 인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[real-time NASBA]의 민감도는 0.59-0.96, 특이도는 0.55-0.71, 검사정확도는 0.68- 0.82이었고, 인유두종바이러스 DNA 검사의 민감도는 0.74-1.00, 특이도는 0.20-0.38, 검사정확도는 0.49이었다. 즉, 양성기준을 CIN2+, CIN3+로 했을 경우 모두 인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[realtime NASBA]의 민감도는 인유두종바이러스 DNA 검사보다 낮고 특이도는 더 높으며, 검사정확도는 유사 또는 더 높은 것으로 문헌에서 보고되었다. 세포학적 검사결과를 기준으로 했을 경우도 결과는 동일한 양상이었다. 소위원회는 인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[real-time NASBA]의 민감도가 낮은 이유를 인유두종바이러스 DNA 검사가 더 다양한 유형의 바이러스를 검출할 수 있고, 검사대상 자체가 E6/E7 mRNA가 아닌 인유두종바이러
스 DNA 검사이기 때문이라는 의견이었다. 네 번째 위양성률은 인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[real-time NASBA]가 DNA를 주형으로 하여 실시됨으로 인유두종바이러스 DNA검사 결과를 기준으로 하였다. 4개 문헌을 평가 시 위양성률은 세 편에서는 0-0.01, 한편에서는 0.2였다. 소위원회에서는 문헌의 연구 대상자 특성상 이 정도 위양성률은 수용할 수 있는 정도라고 판단하였다

제언

소위원회는 “인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[real-time NASBA]”에 대해 다음과 같이 제언하였다. 소위원회에서는 인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[real-time NASBA]에 대해 자궁경부의 병소가 고등급 편평상피내 병변이나 자궁경부암으로 이행할 가능성 예측에 도움을 줄 수 있는 선별검사로, 세포학적 검사 상 정상이 아니거나[비정형 편평세포(ASCUS) 이상] 인유두종
바이러스 DNA검사가 양성인 환자들을 대상으로 실시 시 안전성 및 유효성이 있는 검사로 평가하였다(권고등급 C). 신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조 및 제6항에 의거 “인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[real-time NASBA]”에 대해 소위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2009.11.27). 인유두종바이러스 E6/E7 mRNA 검사[real-time NASBA]는 소위원회에서 검토한 결과를 그대로 수용하여, 세포학적 검사 상 정상이 아니거나[비정형 편평세포(ASCUS) 이상] 인유두종바이러스 DNA검사가 양성인 환자들을 대상으로 실시 시 안전성 및 유효성이 있는 검사로 심의하였다.

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2009년 12월 10일 보건복지가족부장관에게 보고되었고, 보건복지가족부 고시 제2010-40호(2010년 3월 3일)로 개정고시 되었다.

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