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B형 간염 바이러스, 라마부딘 내성 돌연변이[다중중합효소연쇄반응법]

HBV Lamivudine Resistance Mutation[Multiplex-PCR]

신의료기술평가 보고서 2010년 1권 32호 p.1 ~ 68
엄영진 ( Om Young-Jin ) - 차의과학대학교 예방의학교실

권호근 ( Kwon Ho-Keun ) - 연세대학교 치과대학 예방치과학교실, 구강과학연구소
김기현 ( Kim Kee-Hyun ) - 경원대학교 한의과대학 침구학교실
김창휘 ( Kim Chang-Hwi ) - 순천향대학교 의과대학 소아과학교실
김철환 ( Kim Cheol-Hwan ) - 인제대학원대학교 보건경영학과
박영국 ( Park Young-Guk ) - 경희대학교 치과대학 교정과
박윤형 ( Park Yoon-Hyung ) - 순천향대학교 의과대학 예방의학교실
양훈식 ( Yang Hun-Sik ) - 중앙대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실
염욱 ( Youm Wook ) - 순천향대학교 의과대학 흉부외과학교실
이경환 ( Lee Kyung-Hwan ) - 법무법인 화우
이동수 ( Lee Dong-Soo ) - 서울대학교 의과대학 핵의학교실
이상무 ( Lee Sang-Moo ) - 한국보건의료연구원
이원표 ( Lee Won-Pyo ) - 위앤장 이원표내과의원
임태환 ( Lim Tae-Hwan ) - 울산대학교 의과대학 서울아산병원 영상의학교실
정상설 ( Jung Sang-Seol ) - 가톨릭대학교 의과대학 외과학교실
정석희 ( Chung Seok-Hee ) - 경희대학교 한의과대학 재활의학과교실
정윤순 ( Jung Yoon-Soon ) - 보건복지부 보건의료정책실 의료자원정책과
최종욱 ( Choi Jong-Ouck ) - 관악이비인후과
홍승봉 ( Hong Seung-Bong ) - 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 신경과학교실
이선희 ( Lee Seon-Heui ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부
신해원 ( Shin Hae-Won ) - 한국보건의료연구원 신의료기술평가본부
최원정 ( Choi Won-Jung ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부

Abstract

신청기술 : B형 간염 바이러스, 라미부딘 내성 돌연변이[다중중합효소연쇄반응법]

B형 간염 바이러스, 라미부딘 내성 돌연변이 검사[다중중합효소연쇄반응법]는 B형 간염 바이러스 치료제인 라미부딘에 대한 내성을 유발하는 돌연변이를 다중중합효소반응법으로 확인하는 검사법으로, 라미부딘 치료중인 B형 간염환자를 대상으로 약제 내성검사를 실시하여 라미부딘에 대한 내성 유무를 확인하고 그 결과에 따라 환자에게 효과적인 치료약물을 선택하는데 도움을 주기 위한 목적으로 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 2008년 2월 13일 “다중중합효소연쇄반응을 이용한 라미부딘 내성 B형 간염 바이러스 진단 검사”로 신의료기술평가 신청?접수 되었으나, 2008년 제3차 신의료기술평가위원회
(2008.4.18)에서 근거부족을 이유로 향후 관련 근거가 축적된 후 재신청토록 심의한 바 있다. 이에 관련문헌 보완 후, “B형 간염 바이러스, 라미부딘 내성 돌연변이[다중중합효소연쇄반응법]”란 명칭으로 2009년 11월 19일 재신청되었다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2010년 제1차 신의료기술평가위원회(2010.1.29)는 B형 간염 바이러스, 라미부딘 내성 돌연변이[다중중합효소연쇄반응법]를 신의료기술평가대상으로 심의하였으며, 체계적 문헌고찰을 통해 소위원회에서 검토하도록 심의하였다. 총 4인으로 구성된 소위원회는 2010년 3월 4일부터 2010년 5월 6일까지 총 3회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 시술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2010년 제5차 신의료기술평가위원회(2010.5.28)에서 동 내용을 토대로 B형 간염 바이러스, 라미부딘 내성 돌연변이[다중중합효소연쇄반응법]의 안전성 및 유효성 평가결과를 최종 심의하고자 한다.

B형 간염 바이러스, 라미부딘 내성 돌연변이[다중중합효소연쇄반응법] 평가

평가목적:
B형 간염 바이러스, 라미부딘 내성 돌연변이[다중중합효소연쇄반응법]의 평가목적은 B형 간염 바이러스 치료제인 라미부딘에 대한 내성을 유발하는 돌연변이를 다중중합효소반응법으로 확인하는 목적으로 시행된 동 검사가 안전하고 유효한 신의료기술인지를 평가하였다.

평가방법:
B형 간염 바이러스, 라미부딘 내성 돌연변이[다중중합효소연쇄반응법]의 문헌 검색 전략은 만성 B형 간염 환자를 대상으로 라미부딘 내성 돌연변이[다중중합효소연쇄반응법]을 수행하여 기존검사와의 일치율, 분석 민감도, 분석 특이도, 진단정확성, 돌연변이 검출률, 치료의 변화를 주요 의료결과로 선정하여 수립하였다. B형 간염 바이러스, 라미부딘 내성 돌연변이[다중중합효소연쇄반응법]는 코리아메드를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 MEDLINE, EMBASE 및 Cochrane Library 등의 국외 데이터
베이스를 이용하였다. 관련문헌은 ‘hepatitis B OR HBV OR lamivudine resistance OR multiplex PCR’과 ‘라미부딘 내성 돌연변이 유전자’와 관련된 검색어를 활용하여 총 85편의 문헌이 검색되었다. 이 중 증례보고나 사설 등의 연구유형과 동물실험이나 전 임상연구 및 한국어, 영어로 출판되지 않은 연구의 경우는 배제하였다. 중복 검색된 문헌(30편)을 배제하여 총 55편의 문헌을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 총 2편의 문헌(모두 국외)이 최종 평가에 포함되었다. 문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN(Scottish Intercollegiate Guidelines Network)의 도구를 이용하였으며 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.

안전성
B형 간염 바이러스, 라미부딘 내성 돌연변이[다중중합효소연쇄반응법]는 기존 체외검사법과 마찬가지로 혈액을 채취하여 환자의 체외에서 이루어지는 검사이다. 검체 채취는 다른검사와 동일한 방법으로 환자에게 직접적인 해를 가하지 않으므로 안전성은 문제가 없는 것으로 평가하였다.

유효성
B형 간염 바이러스, 라미부딘 내성 돌연변이[다중중합효소연쇄반응법]의 유효성은 총 2편의 진단법평가연구 문헌을 토대로 기존검사와의 일치율, 분석 민감도 및 분석 특이도, 진단 정확성, 돌연변이 검출률, 치료방법의 변화로 분석하였다. 기존 검사와 일치율은 2편(Kim et al 2008; Woo et al 2008)의 문헌을 통해 분석하였다. 염기서열검사와 다중중합효소연쇄반응법의 일치율은 38.5-50.0%, 제한효소절편질량다형법 (Restriction Fragment Mass Polymorphism)과 다중중합효소연쇄반응법의 일치율 61.4%, 세 가지 검사의 일치율은 40.9%로 보고되었으며, 염기서열검사를 참조기준으로 한 일치율의 비교시다중중합효소연쇄반응법이 제한효소절편질량다형법 보다 낮았다. 분석 민감도는 2편(Kim et al 2008; Woo et al 2008)의 문헌을 통해 분석하였다. 다중중합효소연
쇄반응법은 돌연변이가 최소한 야생형의 20%이상 존재해야 검출되는 한계를 가진 염기서열검사와 간접비교시 돌연변이 비율이 2%까지 검출되어 분석 민감도가 더 높았으며, 비교검사인 제한효소절편질량다형법 보다 높았다.분석 특이도는 1편(Kim et al 2008)의 문헌을 통해 분석하였으며, 참고기준(염기서열검사와 클론 분석)과 비교시 동일한 분석적 특이도를 보였다. B형 간염 바이러스, 라미부딘 내성 돌연변이[다중중합효소연쇄반응법]의 진단정확성은 2편 (Kim et al 2008; Woo et al 2008)의 문헌으로 평가되었다. 염기서열 검사를 참조기준으로 한 다중중합효소연쇄반응법(민감도 0.90-1.00, 특이도 0.21-0.26, 검사정확도 0.52-0.65)의 진단정확성은 비교검사인 제한효소절편질량다형법(민감도 1.00, 특이도 0.42, 검사 정확도 0.68) 보다 다소 낮았다.
B형 간염 바이러스, 라미부딘 내성 돌연변이 검출률은 1편(Kim et al 2008)의 문헌을 통해 분석하였다. 다중중합효소연쇄반응법에 의한 라미부딘 내성 돌연변이 검출률(87.7%)은 염기서열검사(52.3%) 보다 더 높았으며, 혼합 돌연변이 검출률은 다중중합효소연쇄반응법이 염기 서열검사에 비해 2배 정도 높게 보고되었다. 그러나 모든 문헌에서 연구 대상자수가 적고 라미부딘 치료중 환자를 대상으로 하였기 때문에 위양성 여부 확인에 어려움이 있으며, 이를 판단하기 위해서는 라미부딘 복용하지 않는 환자 중 발현할 수 있는 환자 또는 처음으로 B형 간염 진단을 받은 환자를 포함한 자료가 필요하다는 의견이었다.

제언

B형 간염 바이러스, 라미부딘 내성 돌연변이[다중중합효소연쇄반응법] 소위원회는 현재 문헌에 근거하여 다음과 같이 제언하였다.B형 간염 바이러스, 라미부딘 내성 돌연변이[다중중합효소연쇄반응법]는 안전성에는 문제가 없다고 판단되나, i)기존 검사와의 일치율이 낮고, ii)진단정확성이 기존검사(제한효소절편질량다형법) 보다 낮으며, iii)돌연변이 검출률은 염기서열검사법 보다 높았으나 위양성에 대한 검증이 확인되지 않아 항바이러스제의 내성을 확인하는데 있어 아직은 연구가 필요한 단계의 기술로 평가하였다(권고등급 D). 신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “B형 간염 바이러스, 라미부딘 내성 돌연변이[다중중합효소연쇄반응법]”에 대해 소위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2010.5.28). B형 간염 바이러스, 라미부딘 내성 돌연변이[다중중합효소연쇄반응법]는 안전성에는 문제가 없으나, 항바이러스제의 내성을 확인하는데 있어 아직은 연구가 필요한 단계의 기술로 평가한 소위원회의 권고안에 동의하였다.

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2010년 6월 10일 보건복지부 장관에게 보고되었다.

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