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CD4 림프구 활성 [생물학적 발광 측정법]

CD4 Lymphocyte Activity [Bioluminescent Assay]

신의료기술평가 보고서 2011년 1권 20호 p.1 ~ 126
이선희 ( Lee Seon-Heui ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부

권호근 ( Kwon Ho-Keun ) - 연세대학교 치과대학 예방치과학교실, 구강과학연구소
김기현 ( Kim Kee-Hyun ) - 경원대학교 한의과대학 침구학교실
김창휘 ( Kim Chang-Hwi ) - 순천향대학교 의과대학 소아과학교실
김철환 ( Kim Cheol-Hwan ) - 인제대학교 의과대학 가정의학과
민원기 ( Min Won-Ki ) - 울산대학교 의과대학 서울아산병원 진단검사의학과
박영국 ( Park Young-Guk ) - 경희대학교 치과대학 교정과
박윤형 ( Park Yoon-Hyung ) - 순천향대학교 의과대학 예방의학교실
양훈식 ( Yang Hun-Sik ) - 중앙대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실
염욱 ( Youm Wook ) - 순천향대학교 의과대학 흉부외과학교실
이경환 ( Lee Kyung-Hwan ) - 법무법인 화우
이동수 ( Lee Dong-Soo ) - 서울대학교 의과대학 핵의학교실
이상무 ( Lee Sang-Moo ) - 한국보건의료연구원
이원표 ( Lee Won-Pyo ) - 위앤장 이원표내과의원
임태환 ( Lim Tae-Hwan ) - 울산대학교 의과대학 서울아산병원 영상의학교실
정상설 ( Jung Sang-Seol ) - 가톨릭대학교 의과대학 외과학교실
정석희 ( Chung Seok-Hee ) - 경희대학교 한의과대학 재활의학과교실
이창준 (  ) - 보건복지부 보건의료정책과
최종욱 ( Choi Jong-Ouck ) - 관악이비인후과
홍승봉 ( Hong Seung-Bong ) - 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 신경과학교실
정유진 ( Jung You-Jin ) - 한국보건의료연구원
정진희 ( Jung Jin-Hee ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술 : CD4 림프구 활성 [생물학적 발광 측정법]

CD4 림프구 활성 [생물학적 발광 측정법]은 면역이 억제된 대상자의 세포매개면역을 파악하고자 세포내 ATP(adenosine triphosphate)의 농도를 측정하는 검사로 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “T림프구 면역능 검사”라는 명칭으로 2010년 8월 12일 신청되었다. 제4차 소위원회(2011.4.19)에서는 동 검사를 명확히 표현하고자 의료기술명을 “CD4 림프구 활성 [생물학적 발광 측정법] (CD4 Lymphocyte Activity [Bioluminescent Assay])”으로 변경하였다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

동 검사가 처음 논의된 것은 2008년 2월 13일 신의료기술평가 신청에 의해서이다. 이에 2008년 제4차 신의료기술평가위원회(2008.4.18)에서 평가 대상으로 심의되었으며, 이후 2008년 제11차 신의료기술펴악위원회(2008.12.19)에서 CD4 림프구 활성 검사는 면역억제환자, 특히, 장기이식 환자에서 감염 및 이식거부반응의 위험도를 동시에 모니터링하는 유일한
검사로써의 의미는 있으나, 환자 특성별 임계값 및 검사 결과에 따른 치료지침에 대한 기준이 아직 확립되어 있지 않아 연구가 필요한 연구단계의 기술로 평가한 바 있다. 이에 2010년 제9차 신의료기술평가위원회(2010.10.22)에서는 동 검사에 대한 안전성 및 유효성을 재평가할 만한 추가 문헌이 확인됨에 따라 신의료기술평가 대상으로 판단하였다. 또한, 평가 방법은 체계적 문헌고찰을 이용하여 신장내과, 외과, 진단검사의학과, 혈액종양내과 전문의 총 5인으로 구성된 소위원회에서 평가하도록 심의하였다.
총 5인으로 구성된 소위원회는 2011년 1월 18일부터 2011년 4월 19일까지 약 4개월에 걸쳐 총 3회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 검사를 평가하고 검토 결과를 제출하였으며, 2011년 제5차 신의료기술평가위원회(2011.5.27)에서 소위원회의 안전성?유효성 검토안에 대해 최종 심의하였다.

CD4 림프구 활성 [생물학적 발광 측정법]의 평가

평가 목적:
CD4 림프구 활성 [생물학적 발광 측정법]은 세포매개면역을 측정하는 검사로써 장기이식환자 및 그 외 면역 억제 환자에서 동 검사의 안전성 및 유효성을 평가하였다.

평가 방법:
CD4 림프구 활성 [생물학적 발광 측정법]의 문헌 검색 전략은 면역이 억제된 환자를 대상으로 CD4 림프구 활성 검사를 시행 후, 임상증상과의 연관성, 비교검사와의 상관성, 진단의 정확성 그리고 의료결과에의 영향을 주요 의료결과로 선정하였다. 국내문헌은 KoreaMed를 포함한 8개 국내 데이터베이스, 국외문헌은 Ovid-MEDLINE, OvidEMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. ?Lymphocyte activation? 및 ?immuknow? 등을 통합한 검색 전략을 통해 총 456개 문헌을 검색하였고 중복 검색된 문헌 84개를 제외한 후, 수기검색으로 4개 문헌이 추가되어 총 376개 문헌을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 총 29개의 문헌이 최종 평가에 포함되었다. 문헌 검색부터 선택기준 적용 및 자료 추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN(Scottish Intercollegiate Guidelines Network)의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하여 평가 결과를 기술하였다.

안전성
CD4 림프구 활성 [생물학적 발광 측정법]은 환자에게 소량의 혈액을 채취하여 환자 체외에서 이루어지는 검사이므로 채혈과정 외에는 인체에 직접적인 위해를 가하지 않으므로 안전성에는 문제가 없다고 평가하였다.

유효성
CD4 림프구 활성 [생물학적 발광 측정법]의 유효성은 (ⅰ) 임상증상과의 연관성, (ⅱ) 비교검사와의 상관성, (ⅲ) 진단의 정확성, (ⅳ) 의료결과에의 영향으로 평가하였다. 소위원회에서는 현재 세포매개면역반응을 측정하여 감염 및 이식거부반응의 위험도를 동시에 파악할 수 있는 표준검사가 없으므로 비교검사와의 상관성 및 진단의 정확성보다는 임상증상과의 연관성을 동 검사의 평가에 있어 주요한 유효성 결과로 평가하는 것이 타당하다고 결정하였다. (ⅰ) 임상증상과의 연관성은 이식 전 ATP값과 임상증상과의 연관성, ATP값과 임상증상과의 연관성, 위험 추정치, 그리고 종적 사례조사로 구분하여 기술하였다. (ⅱ) 비교검사와의 상관성은 약물농도검사와의 상관성 및 세포수/싸이토카인 농도 검사와의 상관성으로 (ⅲ) 진단의 정확성은 민감도 또는 특이도로 표현되는 진단정확성 결과와 곡선하 면적으로 구분하여 평가하였다. 또한, 장기이식 종류별로 연구결과의 양상 및 근거의 양이 상이하므
로 이를 구분하여 평가하였다. 첫째, 신장이식 관련 문헌은 총 13편이었다. (ⅰ) 이식 전 ATP값과 임상증상과의 연관성은 2편의 문헌에서 이식 전 ATP값은 초기 이식 거부반응 발생과 연관성이 있다고 보고되었다. ATP값과 임상증상과의 연관성을 보고한 문
헌은 7편으로 감염군과 안정군의 ATP값을 비교한 문헌 6편 중 대부분에서 통계적으로 유의한 차이가 있다고 보고되었다. 그러나 이식거부반응군과 안정군의 ATP값을 비교한 2편의 문헌에서는 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 4편의 문헌에서 보고된 위험 추정치는 낮은 면역반응을 보인 환자군에서 감염 발생 위험이 더 높았으며, 강한 면역반응을 보인 환자군에서 이식거부반응의 발생 확률이 1.2-6.6배 더 높은 것으로 보고되었다. 종적 사례조사를 시행한 4편의 문헌에서 ATP값은 임상증상을 잘 반영하는 것으로 보고되었다. (ⅱ) 약물농도검사와의 상관성을 확인한 4편의 문헌에서 CD4 림프구 활성 검사와 약물농도 검사와의 상관관계가 없는 것으로 보고되었으며, 세포수 및 싸이토카인과의 상관성을 확인한 4편의 문헌에서도 역시 비교검사와의 상관관계가 없는 것으로 확인되었다. 소위원회에서는 이러한 결과는 현재 임상에서 면역억제제를 투여받고 있는 환자를 모니터링하는데 사용되는 약물농도검사 및 CD4수 측정 검사는 면역기능 상태를 측정하는 검사방법으로 불충분하며, CD4 림프구 활성 검사의 필요성을 반증하는 결과라고 판단하였다. (ⅲ) 1편의 문헌에서 신장이식 후 감염 관련 곡선하 면적값을 0.67로 제시하였으며, 이는 동
검사가 감염을 진단하는데 유용한 것으로 판단하였다. (ⅳ) 의료결과에의 영향은 1편의 무작위 임상시험연구에 의해 평가되었으며, 신장이식 환자에 있어 CD4 림프구 활성 검사에 따른 스테로이드 조기 중단은 하부 요로 감염 발생률 및 재발생률, 그리고 감염 발생 기간을 유의하게 감소시키는 효과가 있다고 보고되었다. 둘째, 간이식 관련 문헌은 총 4편이었다. (ⅰ) ATP값과 임상증상과의 연관성을 보고한 문헌 3편 중 2편의 문헌에서 감염군과 안정군, 이식거부반응군과 감염군 간에 통계적으로 유의한 차이가 있다고 보고되었다. 위험 추정치는 1편의 문헌에서 보고되었으며, ATP값 130 ng/mL를 기준으로 낮은 ATP값을 나타내는 군이 높은 군에 비해 감염 발생 확률이 13배 높았다. 종적 사례조사를 실시한 문헌은 2편으로 ATP값의 변화가 이식거부반응 및 감염 등의 부작용에 민감하게 반응하는 것으로 보고되었다. (ⅱ) 비교검사와의 상관성은 2편의 문헌에서 동 검사와 약물농도검사와의 상관관계가 없는 것으로 보고되었다. 소위원회에서는 이러한 결과는 현재 임상에서 면역억제제를 투여받고 있는 환자를 모니터링하는데 사용되는 약물농도검사 및 CD4수 측정 검사는 면역기능 상태를 측정하는 검사방법으로 불충분하며, CD4 림프구 활성 검사의 필요성을 반증하는 결과라고 판단하였다. 셋째, 심장이식 관련 문헌은 총 4편이었다. (ⅰ) ATP값과 임상증상과의 연관성은 감염군과 안정군의 ATP값을 비교한 문헌 3편에서 모두 통계적으로 유의한 차이가 확인되었으나, 이식거부반응군과 안정군 간의 ATP값을 비교한 연구 결과는 일관되지 않았다. 또한, 일 연구(Gupta et al 2008)의 연구에서는 ATP값(중위값)이 감염군 396 ng/mL, 안정군 275 ng/mL, 이식거부반응군 189 ng/mL으로 동 검사의 기준과 역전된 결과가 보고되었다. 또한, 위험 추정치는 소아 심장이식환자 대상 연구 1편에서 감염 및 급성이식거부반응의 발생 위험을 예측하는데 동 검사는 유용하지 않은 것으로 보고되었다.(ⅱ) 동 검사와 약물농도검사의 상관성을 보고한 3편의 문헌에서 상관관계가 없다고 보고 하였으며, 세포수와의 상관성을 보고한 3편의 문헌에서도 역시 상관관계가 없는 것으로 보고되었다. (ⅲ) 심장이식환자를 대상으로 한 1편의 연구에서 감염과 관련하여 민감도 71%, 특이도 73%이었으며, 동일한 연구에서 감염 관련 곡선하 면적값이 0.72로 보고되었다. 넷째, 폐이식 관련 문헌은 총 3편이었다. (ⅰ) ATP값과 임상증상과의 연관성은 2편의 문헌에서 감염군과 안정군의 ATP값을 비교하였으며 CMV 감염/폐렴 및 바이러스성 감염과 안정군 간에 통계적으로 유의한 차이가 있었으며 진균 질환 및 진균 집락군과 안정군 간에는 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 확인되었다. 위험 추정치는 1편의 연구에서 ATP값 100 ng/mL를 기준으로 낮은 ATP값을 갖는 환자군이 높은 군에 비해 감염 발생 확률이 2.81배 높았으며, 종적 사례조사 관련 연구 1편에서 ATP값이 감염 발생 및 해결 과정에 따라 통계적으로 유의하게 변화하는 것으로 보고되었다. (ⅱ) 1편의 문헌에서 동 검사와 약물농도검사와의 상관관계가 없는 것으로 보고하였다.
(ⅲ) 폐이식환자를 대상으로 진단정확성을 보고한 1편의 연구에서 감염 관련 민감도는 93%, 특이도 38%, 양성 예측도 47%, 음성예측도 96%이었다. 다섯째, 췌장이식 관련 문헌은 총 1편이었다. ATP값과 임상증상과의 연관성은 거부반응군과 안정군, 감염군과 안정군 간의 통계적으로 유의한 차이가 확인되었으며, 위험 추정치는 ATP값 228 ng/mL를 기준으로 낮은 환자군이 안정군보다 감염의 위험이 4-7배 높다고 보고되었다. 여섯째, 소장이식 관련 문헌은 총 1편이었으며, ATP값과 임상증상과의 연관성에 대한 의미
있는 결과를 제시하지 않았다. 일곱째, 동종조혈모세포이식 관련 문헌은 총 1편이었으며, ATP값과 임상증상과의 연관성에 대한 의미 있는 결과를 제시하지 않았다. 이상의 결과를 종합하여 볼 때, ATP값과 임상증상을 비교한 연구에서 각 임상증상(감염, 이
식거부반응, 안정시)에 따른 ATP값은 통계적으로 유의한 차이가 확인되었으나, 그 값의 변이가 커서 각 임상증상 간에 ATP값의 범위가 중복되는 경향이 있었다. 그러나 소위원회에서는 면역반응의 특성상, 개인별 차이가 크고, 이식장기 및 면역억제제 종류에 따라 영향을 받을 수 있기 때문에 기준값 225 ng/mL, 525 ng/mL로만 동 검사의 유효성을 평가하는 것은 부적절하며, 동 검사는 개인별 ATP값의 추이를 모니터링함으로써 치료 방향을 결정(예, 면역억제제의 용량을 조절)하는데 도움을 줄 수 있다고 판단하였다. 다만, 현재의 문헌적 근거로 볼 때, CD4 림프구 활성 검사는 신장 및 간이식에서 감염 및 이식거부반응과 연관성이 높으며, 이들의 위험을 모니터링하는데 유용하다고 판단되나, 그 외 심장, 폐, 췌장, 소장, 동종조혈모세포이식에서의 동 검사의 유효성을 평가하기에는 연구결과가 부족하다고 판단하였다.

제언

CD4 림프구 활성 [생물학적 발광 측정법] 소위원회는 현재 문헌에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. CD4 림프구 활성 [생물학적 발광 측정법]은 이식 환자를 대상으로 감염 및 이식거부반응의 위험을 모니터링하는 검사로써 (ⅰ) 신장이식 환자에서 안전성 및 유효성이 있는 검사이며 (권고등급 B), (ⅱ) 간이식 환자에서 안전성 및 유효성에 대한 근거가 있는 검사라고 평가하였다(권고등급 D). (ⅲ) 그 외의 적응증(심장, 폐, 췌장, 소장, 동종조혈모세포이식 등)에 대해서는 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술로 평가하였다(권고등급 D, 연구단계기술분류 Ⅱ-b). 신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “CD4 림프구 활성 [생물학적 발광 측정법]”에 대해 소위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2011.5.27). CD4 림프구 활성 [생물학적 발광 측정법]은 이식 환자를 대상으로 감염 및 이식거부반응의 위험을 모니터링하는 검사로써 (ⅰ) 신장이식 환자에서 안전성 및 유효성이 있는 검사이며 (권고등급 B), (ⅱ) 간이식 환자에서 안전성 및 유효성에 대한 근거가 있는 검사라고 평가하였다(권고등급 D). (ⅲ) 그 외의 적응증(심장, 폐, 췌장, 소장, 동종조혈모세포이식 등)에 대해서는 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술(권고등급 D, 연구단계기술분류 Ⅱ-b)로 심의하였다.

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2011년 6월 10일 보건복지부장관에게 보고되었고, 보건복지부 고시 제2011-92호(2011년 8월 18일)로 개정·고시되었다.

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