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COL2A1 유전자, 돌연변이[염기서열검사]

COL2A1 Gene, Mutations [Sequencing]

신의료기술평가 보고서 2011년 1권 30호 p.1 ~ 210
이선희 ( Lee Seon-Heui ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부

권호근 ( Kwon Ho-Keun ) - 연세대학교 치과대학 예방치과학교실, 구강과학연구소
김기현 ( Kim Kee-Hyun ) - 경원대학교 한의과대학 침구학교실
김창휘 ( Kim Chang-Hwi ) - 순천향대학교 의과대학 소아과학교실
김철환 ( Kim Cheol-Hwan ) - 인제대학교 의과대학 가정의학과
민원기 ( Min Won-Ki ) - 울산대학교 의과대학 서울아산병원 진단검사의학과
박영국 ( Park Young-Guk ) - 경희대학교 치과대학 교정과
박윤형 ( Park Yoon-Hyung ) - 순천향대학교 의과대학 예방의학교실
양훈식 ( Yang Hun-Sik ) - 중앙대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실
염욱 ( Youm Wook ) - 순천향대학교 의과대학 흉부외과학교실
이경환 ( Lee Kyung-Hwan ) - 법무법인 화우
이동수 ( Lee Dong-Soo ) - 서울대학교 의과대학 핵의학교실
이상무 ( Lee Sang-Moo ) - 한국보건의료연구원
이원표 ( Lee Won-Pyo ) - 위앤장 이원표내과의원
임태환 ( Lim Tae-Hwan ) - 울산대학교 의과대학 서울아산병원 영상의학교실
정상설 ( Jung Sang-Seol ) - 가톨릭대학교 의과대학 외과학교실
정석희 ( Chung Seok-Hee ) - 경희대학교 한의과대학 재활의학과교실
이창준 (  ) - 보건복지부 보건의료정책과
최종욱 ( Choi Jong-Ouck ) - 관악이비인후과
홍승봉 ( Hong Seung-Bong ) - 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 신경과학교실
최원정 ( Choi Won-Jung ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부
권정아 ( Kwon Jung-A ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술 : COL2A1 유전자, 돌연변이[염기서열검사]

COL2A1 유전자, 돌연변이[염기서열검사](COL2A1 Gene, Mutation[Sequencing])은 제II형 콜라겐 변이(type II collagenopathies) 원인 질환에서 유전자 돌연변이 유무를 염기서열분석법으로 판독하여 진단, 감별하고 가족력이 있는 환자의 산전유전진단을 하기 위한 목적으로 2011년 2월 10일 신청되었다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2011년 제3차 신의료기술평가위원회(2011.3.18)에서 COL2A1 유전자, 돌연변이[염기서열검사]는 현재 건강보험요양급여비용에 등재되어 있지 않고, GeneTest에 스티클러 증후군에 한해 임상진료용으로 등재되어 있으며, 한국인을 대상으로 한 문헌은 선천성 골단이형성증에서만 1편 보고되어 있어 임상적 적용의 유용성을 평가할 필요성이 있는 신의료기술로 안과, 정형외과(희귀난치성질환), 진단검사의학과 전문의 총 4인으로 구성된 소위원회를 통해 체계적 문헌고찰 방법으로 평가하도록 심의하였다. 총 4인으로 구성된 소위원회는 2011년 5월 2일부터 2011년 8월 23일까지 약 4개월간 총 3회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 시술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2011년 제9차 신의료기술평가위원회(2011.9.23)에서 동 내용을 토대로 COL2A1 유전자,
돌연변이[염기서열검사]의 안전성과 유효성 평가결과를 최종 심의하였다.

COL2A1 유전자, 돌연변이[염기서열검사] 평가

평가목적:
COL2A1 유전자, 돌연변이[염기서열검사]은 제II형 콜라겐 변이 원인인 질환에서 염기서열 분석법으로 돌연변이 유무를 검출하는 검사이다. 현재 희귀질환인 스티클러증후군, 선천성 척추골단형성이상 등 COL2A1 유전자, 돌연변이로 인한 질환들이 다양하여 제II형 콜라겐 변이 원인인 질환군으로 볼 수 있는지와 동 검사의 안전성과 유효성에 대한 평가가 필요하다고 판단되어 이를 평가하였다.

평가방법 :
COL2A1 유전자, 돌연변이[염기서열검사]의 문헌검색전략은 제II형 콜라겐 변이 원인 질환의심환자, 제II형 콜라겐 변이 원인 질환의 가족력이 있는 환자를 대상으로 동 검사를 수행하고 제II형 콜라겐 변이 원인 질환과 COL2A1 돌연변이와의 관련성, COL2A1 돌연변이 유무와 표현형과의 관련성, COL2A1 돌연변이 유형과 표현형과의 관련성을 주요 의료결과로 선정하였다.
COL2A1 유전자, 돌연변이[염기서열검사]은 코리아메드를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library 등의 국외 데이터베이스를 이용하였다. {(COL2A1 OR Collagen Type II) AND (Sequence Analysis, DNA OR Sequenc*)} 통합한 검색전략을 통해 총 839을 검색하였고, 동물실험이나 전 임상연구, 원저가 아닌 연구, 한국어와 영어로 출판되지 않은 연구, 제II형 콜라겐 변이가 원인인 질환 환자를 대상으로 하지 않은 연구, COL2A1 유전자, 돌연변이[염기서열검사]을 수행되지 않은 연구, 적절한 의료결과가 하나 이상 보고되지 않은 연구의 경우는 배제하였다. 중복검색된 문헌(234)개를 포함하여 총 784개가 제외되어 총 55개의 연구가 최종 평가에 포함되었다. 문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN(Scottish Intercollegiate
Guidelines Network)의 도구를 이용하였으며 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.

안전성
동 검사의 안전성은 환자의 혈액을 채취하여 체외에서 이루어지기 때문에 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않으며, 기존의 혈액검사와 유사한 정도의 안전성이 있어 검사 수행에 따른 위험성은 없을 것으로 판단하였다.

유효성
동 검사의 유효성은 제II형 콜라겐 변이 원인 질환과 COL2A1 돌연변이와의 관련성(돌연변이 검출률, 돌연변이 유형), COL2A1 돌연변이 유무와 표현형과의 관련성을 평가하였다. 첫째, 제II형 콜라겐 변이 원인 질환과 COL2A1 돌연변이와의 관련성을 평가하였다. ⅰ) 스티클러 증후군을 대상으로 시행한 10편의 연구 중 9편의 연구에서 100%의 COL2A1 돌연변이 검출률을 보고하였고, 1편에서는 53%(100/188명)으로 보고하여 전체 검출률은 61%(총 140/288명)이었고, 한국인을 대상으로 한 검출률은 100%(1명)이었다. ⅱ) 선천성 척추골단 형성이상에서 진단목적의 연구 3편에서 전체 검출률은 100%(총 6명)이었고, 한국인을 대상으로 한 검출률은 100%(1명)이었다. 산전진단을 목적으로 한 2편의 연구에서 전체 검출률은 33%(1/3명)이었고, 돌연변이가 발견되지 않은 태아 2명은 산후 정상 소견이었다. ⅲ) 그 외 질환별 전체 검출률은 니스트증후군 100%(총 9명), 조기골관절염을 동반한 척추골단형성이상 100%(13명), 제II형 연골무형성증-연골저하증 100%(11명), 척추말초 형성이상 100%(5명), 조기 골관절염 100%(38명), 제II형 연골무형성증 100%(4명), 척추골단 형성이상 100%(24명), 지연성 척추골단 형성이상 100%(5명), 척추 골단 및 골간단 형성이상 100%(2명), 선천성 척추 골단 및 골간단 형성이상 100%(2명), Stuckwick형 척추 골단 및 골간단 형성이상 100%(3명), 귀-척추거대골단형성이상 100%(1명), 레그-칼페-페르테스병 100%(7명), 연골형성저하증 100%(1명), 넙다리뼈머리 무혈관 괴사 100%(26명), 편평추 치사 골격 형성 이상 100%(8명)이었고, 체크증후군 95%(18/19명), 열공망막박리 44%(12/27명), 척추골중간부
형성이상 0%(0/2명)이었다. 돌연변이 유형은 대부분이 치환 돌연변이었으나, 중복, 결손, 거대결손, 삽입, 무의미, 동의 돌연변이 등으로 다양하였다. 따라서, 소위원회에서는 한국인 사례가 보고된 스티클러 증후군과 선천성 척추골단 형성이상과 그 외 질환들(열공망막박리, 척추골중간부 형성이상환자 제외)의 검출률이 95-100%로 보고되어, 모두 COL2A1 유전자 돌연변이로 인한 질환으로 제II형 콜라겐 변이 원인 질환군으로 볼 수 있다는 의견이었다. 둘째, COL2A1 돌연변이 유무와 표현형과의 관련성을 평가하였다. 25편의 스티클러 증후군,선천성 척추골단 형성이상 등 제II형 콜라겐 변이 원인 질환 연구에서 임상검사와 방사선 검사결과 표현형이 나타난 환자(총 108명)에서는 돌연변이가 확인되었고, 정상인이나 표현형이 나타나지 않은 가족(총 798명)에서는 이러한 돌연변이가 확인되지 않았다. 따라서, 소위원회에서는 표현형이 나타난 환자에서 COL2A1 돌연변이 유무를 확인하여 확진, 산전진
단목적으로 의미있다는 의견이었다.

제언

COL2A1 유전자, 돌연변이[염기서열검사] 소위원회는 현재 문헌에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. 소위원회에서는 COL2A1 유전자, 돌연변이[염기서열검사]는 임상검사와 방사선 검사상 제II형 콜라겐 변이원인 질환이 의심되거나 구분이 어려운 환자에서 확진 목적으로 사용하거나, 동 질환 가족력이 있거나 산전 초음파 검사상 동 질환이 의심되는 태아에서 산전검사로 사용될 때 안전하고 유효한 근거가 있는 검사라고 평가하였다(권고등급 D). 신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “COL2A1 유전자,돌연변이[염기서열검사]”에 대해 소위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2011.9.23).
COL2A1 유전자, 돌연변이[염기서열검사]에 대해서 소위원회의 권고안대로 임상검사와 방사선 검사상 제II형 콜라겐 변이원인 질환이 의심되거나 구분이 어려운 환자에서 확진 목적으로 사용하거나, 동 질환 가족력이 있거나 산전 초음파 검사상 동 질환이 의심되는 태아에서 산전검사로 사용될 때 안전하고 유효한 근거가 있는 검사라고 평가하였다(권고등급 D).

신의료기술평가위원회 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2011년 10월 10일 보건복지부장관에게 보고되었으며, 보건복지부 고시 제2011-142호(2011년 11월 17일)로 개정·고시되었다.

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