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EGFR 유전자, 돌연변이[피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]

EGFR Gene, Mutation[Peptide Nucleic Acid Mediated Real-time PCR Clamping Method]

신의료기술평가 보고서 2012년 1권 23호 p.1 ~ 69
엄영진 ( Om Young-Jin ) - 차의과학대학교 예방의학교실

고득영 ( Ko Deuk-young ) - 보건복지부 보건의료정책실 의료자원정책과
권호근 ( Kwon Ho-Keun ) - 연세대학교 치과대학 예방치과학교실, 구강과학연구소
김기현 ( Kim Kee-Hyun ) - 경원대학교 한의과대학 침구학교실
김창휘 ( Kim Chang-Hwi ) - 순천향대학교 의과대학 소아과학교실
김철환 ( Kim Cheol-Hwan ) - 인제대학원대학교 보건경영학과
민원기 ( Min Won-Ki ) - 울산대학교 의과대학 서울아산병원 진단검사의학과
박영국 ( Park Young-Guk ) - 경희대학교 치과대학 교정과
박윤형 ( Park Yoon-Hyung ) - 순천향대학교 의과대학 예방의학교실
양훈식 ( Yang Hun-Sik ) - 중앙대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실
염욱 ( Youm Wook ) - 순천향대학교 의과대학 흉부외과학교실
이경환 ( Lee Kyung-Hwan ) - 법무법인 화우
이동수 ( Lee Dong-Soo ) - 서울대학교 의과대학 핵의학교실
이상무 ( Lee Sang-Moo ) - 한국보건의료연구원
이원표 ( Lee Won-Pyo ) - 위앤장 이원표내과의원
임태환 ( Lim Tae-Hwan ) - 울산대학교 의과대학 서울아산병원 영상의학교실
정상설 ( Jung Sang-Seol ) - 가톨릭대학교 의과대학 외과학교실
정석희 ( Chung Seok-Hee ) - 경희대학교 한의과대학 재활의학과교실
최종욱 ( Choi Jong-Ouck ) - 관악이비인후과
홍승봉 ( Hong Seung-Bong ) - 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 신경과학교실
이월숙 ( Lee Worl-Sook ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부
이선희 ( Lee Seon-Heui ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부
라진숙 ( Ra Jin-Sook ) - 한국보건의료연구원 신의료기술평가본부

Abstract

신청기술 : EGFR, 유전자 돌연변이[피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]

EGFR 유전자, 돌연변이[피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]은 비소세포성 폐암 환자의 표피성장인자수용체(Epidermal Growth Factor Receptor) 타이로신키나아제억제제 (tyrosine kinase inhibitors) 치료를 위하여 동 약제가 민감성을 갖고 있는 EGFR 돌연변이를 검출하는 검사로, 의료법 제53조 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 2011년 1월 14일에 “피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑을 이용한 EGFR 돌연변이 검사”라는 명칭으로 신청되었다. 이후 2011년 제4차 소위원회(2011.9.21)에서 신청기술의 대상인 유전자를 중심으로 기술명을 “EGFR 유전자, 돌연변이[피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]”으로 변경하였다. 2011년 11월 24일 “피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑을 이용한 EGFR 돌연변이 검사”라는 명칭으로 재신청되었다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

동 검사가 처음 논의된 것은 2011년 1월 14일 신의료기술평가 신청에 의해서이다. 이에 2011년 3월 18일 개최된 제3차 신의료기술평가위원회에서는 EGFR 유전자, 돌연변이[피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]을 소위원회를 통해 안전성과 유효성에 대한 검토가 필요한 신의료기술평가대상으로 심의하였다. 또한 평가방법은 체계적 문헌고찰을 이용하며 병리과, 진단검사의학과, 호흡기내과 전문의 총 5인으로 구성된 소위원회에서 평가하도록 심의하였다. 소위원회는 2011년 5월 24일부터 2011년 9월 21일까지 약 4개월간 총 4회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 검사를 평가하고 검토 결과를 제출하였으며, 2011년 제10차 신의료기술평가위원회(2011.10.28)에서 동 내용을 토대로 EGFR 유전자, 돌연변이[피엔에이기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]의 안전성·유효성 평가 결과를 최종 심의하였으며, 진단정확성 평가를 위한 연구가 필요한 연구단계 기술로 평가하였다(권고등급 C, 연구단계기술분류 II-a). 이후 2012년 제1차 신의료기술평가위원회(2012.1.27)에서는 동 검사에 대한 안전성 및 유효성을 재평가할 만한 추가 문헌이 확인됨에 따라 신의료기술평가 대상으로 판단하였다. 또한 평가방법은 체계적 문헌고찰을 이용하여 2012년 제2차 유전자검사 소위원회에서 평가하도록 심의하였다. 총 10인으로 구성된 유전자검사 소위원회는 문헌적 근거에 따라 동 검사를 평가하고 검토 결과를 제출하였으며, 2012년 제2차 신의료기술평가위원회(2012.2.24)에서 유전자검사 소위원회의 안전성?유효성 검토안에 대해 최종 심의하였다.

EGFR 유전자, 돌연변이[피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법] 평가

평가 목적:
EGFR 유전자, 돌연변이[피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]은 중합효소연쇄반응 증폭 과정 중 야생형(wild type)에 상보적인 펩티드 핵산(peptide nucleic acid)을 첨가함으로써 EGFR 돌연변이를 민감하게 검출할 수 있는 장점이 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 현재 건강보험요양급여에 등재되어 있지 않고 등재되어 있는 검사와 검사의 목적과 대상은 동일하나 검사 방법이 다르므로, 체계적 문헌고찰 방법을 통하여 EGFR 유전자, 돌연변이[피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]의 안전성과 유효성을 평가하였다.

평가 방법:
EGFR 유전자, 돌연변이[피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]은 비소세포성 폐암 환자를 대상으로 동 검사의 돌연변이 검출률, 비교검사와의 일치도, 비교검사와의 상관성, 치료결과에의 영향을 의료결과로 선정하여 평가되었다. 문헌 검색은 KoreaMed를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, CancerLit 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 검색전략을 통해 총 55개의 문헌을 검색하였으며, 신청자가 제출한 게재확정 문헌 1편을 추가하여 총 56편의 문헌을 검색하였다. 그러나 동물 실험 및 전임상시험, 원저가 아닌 연구, 한국어와 영어로 기술되지 않은 문헌 및 회색 문헌인 경우는 배제하였다. 중복 검색된 문헌(16편)을 포함하여 총 53개 문헌이 제외되어 3편의 연구가 최종 평가에 포함되었다. 3편의 문헌을 근거로 평가를 완료한 후, 1편의 문헌이 추가됨에 따라 총 4편의 문헌을 대상으로 재평가하였다. 문헌 검색부터 선택기준 적용 및 자료 추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN(Scottish Intercollegiate Guidelines Network)의 도구를 이용하였으며 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.

안전성
EGFR 유전자, 돌연변이[피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]은 생검을 통해 환자의 조직을 채취하여 체외에서 이루어지기 때문에 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않아 검사 수행에 따른 안전성에는 문제가 없는 것으로 평가하였다.

유효성
EGFR 유전자, 돌연변이[피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]의 유효성은 총 4편의 문헌을 토대로, 돌연변이 검출률, 비교검사와의 일치도, 치료 결과에의 영향의 세가지 측면에서 평가하였다. EGFR 유전자, 돌연변이[피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]의 돌연변이 검출률은 EGFR 유전자, 돌연변이[피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]의 돌연변이 검출률은 4개의 문헌에서 34.6%(83/240명), 39.0%(16/41검체), 43.9%(47/107명), 46.5%(33/71명)으로 나타났다. 반면 동 검사의 비교검사로서 3개의 동일 문헌에서 확인된 직접염기서열분석법의 EGFR 유전자 돌연변이 검출률은 26.3%(63/240명), 14.6%(6/41검체), 35.5%(38/107명)였다. 또한 각기 다른 비율의 야생형 유전자를 포함한 cell line을 대상으로
한 1편의 연구에서는, 직접염기서열분석법은 돌연변이가 20% 이상 포함되어 있을 때 돌연변이 검출이 가능하였으나, 동 검사법은 돌연변이 비율이 1%일 경우에도 돌연변이를 검출하였다. 비교검사인 직접염기서열분석법과의 EGFR 유전자 돌연변이 검출 일치도는 2개의 문헌에서 통계적으로 유의하게 나타났다(Kappa=0.719, p<.001; Kappa=0.799, p<.001). EGFR 유전자 돌연변이의 검출 일치도는 88.7%(55/62례)와 70.2%(33/47례)이었으며, 야생형의 검출 일치도는 80.4%(53/60례)였다. 동 검사를 통해 문헌별 21례와 22례, 직접염기서열분석법을 통해 2례씩의 추가 돌연변이가 확인되었다. EGFR 유전자, 돌연변이[피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]의 치료 결과에의 영향은 1개의 문헌에서 동 검사와 직접염기서열분석법 모두에서 EGFR 유전자 돌연변
이가 검출된 경우 EGFR TKIs에 대한 반응이 더욱 좋았으나, 그 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(p=.320). 동 검사와 직접염기서열분석법 모두에서 돌연변이가 검출된 61명의 경우 3명(4.9%)은 완전반응, 28명(45.9%)은 부분반응, 23명(37.7%)은 안정상태, 7명(11.5%)은 질병진행상태를 나타냈고, 동 검사를 통해서만 EGFR 유전자 돌연변이가 검출된 22명 중 7명 (31.8%)은 EGFR TKIs에 대하여 부분반응, 10명(45.5%)은 안정상태, 5명(22.7%)은 질병진행상태를 나타냈다. 따라서 동 검사와 직접염기서열분석법 모두에서 EGFR 유전자 돌연변이가 검출된 경우에서 EGFR TKIs에 대한 반응이 더욱 좋았으나, 그 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(p=.320).

제언

유전자검사 소위원회는 현재 문헌에 근거하여 EGFR 유전자, 돌연변이[피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]에 대하여 다음과 같이 제언하였다. 유전자검사 소위원회는 EGFR 유전자, 돌연변이[피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응클램핑법]은 안전한 검사이며, 소량의 검체로 빠른 시간안에 EGFR 유전자 돌연변이를 민감하게 검출할 수 있는 장점을 갖고 있다고 하였다. 이와 관련하여 민감도와 같은 검사법의 분석적 성능을 검증이 이루어졌으므로, 안전성 및 유효성의 근거가 있는 검사로 평가하였다(권고등급 D). 신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “EGFR 유전자, 돌연변이[피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]”에 대해 유전자검사 소위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2012.2.24).

신의료기술평가위원회 심의결과는 유전자검사 소위원회의 검토결과와 함께 2012년 3월 5일 보건복지부장관에게 보고되었으며, 보건복지부 고시 제50호(2012년 4월 26일)로 개정·고시되었다.

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