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인유두종바이러스 검사[Invader Technology실시간 중합효소연쇄반응]

HPV Test[Invader Technology/Real Time-PCR]

신의료기술평가 보고서 2012년 1권 43호 p.1 ~ 155
이선희 ( Lee Seon-Heui ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부

정진희 ( Jung Jin-Hee ) - 한국보건의료연구원 신의료기술평가본부
고려진 ( Ko Ryeo-Jin ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술 : 인유두종바이러스 검사[Invader Technology/실시간중합효소연쇄반응]

인유두종바이러스 검사[Invader Technology/실시간중합효소연쇄반응]는 자궁경부암 조기검진이나 추적관찰을 필요로 하는 환자를 대상으로 고위험군 인유두종바이러스 14종(16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68)을 검출하여 감염 유무를 확인하고, 추가로 16, 18 타입의 유전자형을 구분하여 분석할 목적으로 수행하는 분자유전학적 검사이다. 이는 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “Invader Chemistry®를 이용한 인유두종바이러스 검사”, “리얼타임 피시알 인유두종바이러스 진단검사”, “인유두종바이러스검사[실시간중합효소연쇄반응 검사]”, “고위험군 인유두종 바이러스 검사 및 16/18 유전자형검사”라는 명칭으로 각각 2011년 9월 27일, 2011년 11월 4일, 2011년 12월 20일, 2012년 3월 29일 신청·접수 되었다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2011년 제11차 신의료기술평가위원회(2011.11.25)에서 인유두종바이러스 검사[Invader Technology]는 안전성 및 유효성에 대한 평가가 필요한 신의료기술이며, 산부인과 2인, 진단검사의학과 2인, 감염내과 1인으로 구성된 소위원회를 통해 체계적 문헌고찰 방법으로 평가하도록 심의하였다. 이에 제1차 인유두종바이러스 검사[Invader Technology] 소위원회(2011.2.7)에서는 동 기술이
고위험군 인유두종 바이러스 감염 의심환자를 대상으로 HPV 감염유무를 진단하고 고위험군 HPV 16/18 유전자형을 구분하는 검사로서 2011년 11월 4일에 신청된 “리얼타임 피시알 인유두종 바이러스 진단검사(Realtime High Risk HPV Assay)” 및 2011년 12월 20일에 신청된 “인유두종바이러스 검사[실시간중합효소연쇄반응 검사]”와 검사방법은 다르나 사용대상 및 목적이 동일하여 두 신청기술을 동시에 평가하는 것으로 심의하였다. 이후 2012년 3월 29일 “고위험군 인유두종바이러스 검사 및 16/18형 유전자형 검사”라는 명칭으로 동일한 기술이 신청되어 동시에 평가를 진행하였다. 제3차 소위원회에서는 동 검사의 기술명을 인유두종바이러스 검사[Invader Technology/실시간중합효소연쇄반응]로 변경하였으며, 총 5인으로 구성된 소위원회는 2012년 2월 7일부터
2012년 5월 25일까지 총 4회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 시술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2012년 제6차 신의료기술평가위원회(2012.06.15)에서 동 내용을 토대로 인유두종바이러스 검사[Invader Technology/실시간중합효소연쇄반응]의 안전성 및 유효성 평가결과를 최종 심의하였다.

인유두종바이러스 검사[Invader Technology/실시간중합효소연쇄반응]의 평가

평가목적:
인유두종바이러스 검사[Invader Technology/실시간중합효소연쇄반응]이 고위험군 인유두종바이러스 감염 유무를 진단하고, 추가로 HPV 16형 및 18형을 감별하는데 있어서 안전하고 유효한지에 대해 평가하였다.

평가방법:
인유두종바이러스 검사[Invader Technology/실시간중합효소연쇄반응]의 유효성은 진단정확성, 비교검사와의 상관성, 유전자형에 따른 검출률, 의료결과에의 영향을 주요 의료결과로 선정하였다. 인유두종바이러스 검사[Invader Technology/실시간중합효소연쇄반응]은 코리아메드를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library 등의 국외 데
이터베이스를 이용하였다. 관련문헌은 {‘invader’ OR ‘real-time PCR’ OR ‘realtime high risk’}와 관련된 검색어를 활용하여 총 1,214편의 문헌이 검색되었고, 동물실험이나 전 임상연구, 원저가 아닌 연구(초록, 종설 등), 한국어와 영어로 출판되지 않은 연구, 인유두종바이러스 의심환자를 대상으로 하지 않은 연구, 인유두종바이러스 검사[Invader Technology/실시간중합효소연쇄반응]이 수행되지 않은 연구, 적절한 의료결과가 하나이상 보고되지 않은 연구의 경우는 배제하였다. 중복 검색된 문헌(454편)을 배제하여 총 765편의 문헌을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 인유두종바이러스 검사[Invader Technology]는 8편, 인유두종바이러스검사[실시간중합효소연쇄반응]는 15편으로 총 23편의 문헌이 최종 평가에 포함되었다. 문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN(Scottish Intercollegiate Guidelines Network)의 도구를 이용하였으며 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.아울러, 2차 소위원회에서 논의된 검색식을 바탕으로 Invader Technology 및 실시간중합효소연쇄반응으로 광범위 하게 검색하였으나, HPV 고위험군 14종을 진단하고 HPV 16형, 18형을 감별할 수 있는 키트로서 Cervista HPV HR/16/18 assay(Invader® Chemistry), Abbott Real Time High Risk(HR) HPV 키트, Cobas HPV Test 키트만이 확인되어 세가지 키트에 대해 검사방법별로 나누어 임상적 유효성을 평가하였다.

안전성
인유두종바이러스 검사[Invader Technology/실시간중합효소연쇄반응]는 자궁경부 세포를 채취하여 환자 체외에서 이루어지는 검사로서 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않으며 감염관리가 잘 이루어진다면 추가 위험이 없는 안전한 검사로 평가하였다.

유효성
? 인유두종바이러스 검사[Invader Technology] 인유두종바이러스 검사[Invader Technology]의 유효성은 진단 정확성, 비교검사와의 일치율,유전자 유형에 따른 검출률, 의료결과에의 영향으로 평가하였다. 인유두종바이러스 검사[Invader Technology]의 진단정확성은 1편의 문헌을 근거로 평가하였다. PCR/염기서열검사를 표준기준으로 한 동 검사의 진단정확성은 민감도 0.89, 특이도 0.92, 검사정확도 0.91이었다. 위양성률은 1편의 연구에서 Invader Technology와 Hybrid Capture 2(HC2)를 비교한 결과 Invader Technology(5.8%)의 위양성률이 HC2(5.5-21.9%) 보다 낮았다. 이에 소위원회에서는 진단정확성이 기존의 검사(PCR, 염기서열검사)와 유사한 수준이므로 이는 유전자형을 확인하는 검사로 의미있다는 의견이었다. 인유두종바이러스 검사[Invader Technology]와 비교검사의 일치율은 5편의 문헌을 근거로 평가하였다. 자궁경부 도말검체를 대상으로 한 Invader Technology와 염기서열검사의 일치율은 1편의 문헌에서 91.5%(171/187개)이었고, Invader Technology와 HC2의 일치율은 4편의 문헌에
서 83.1%-94.0%로 다른 비교검사와 대체적으로 높은 일치율을 보였다. 인유두종바이러스 검사[Invader Technology]의 인유두종바이러스(HPV) 유전자형에 따른 검출률은 고위험군 14종 양성 검출률은 8.5-57.1%, HPV 16형 단일감염 검출률은 21.0%-63.6%,
HPV 18형 단일감염 검출률은 4.5-4.9%, HPV 16/18형 중복 혹은 단일감염 검출률은 1.3-6.6%, HPV 16형 및 18형 중복 감염 검출률은 1.6-9.0%로 나타났으며, 1편의 연구에서 CIN(Cervica Intraepithelial Neoplasia) 등급이 높을 수록 HPV 16형 검출률이 높은 것으로 나타났다. 인유두종바이러스 검사[Invader Technology]의 의료결과에의 영향에 대하여는 보고한 문헌이 없었다.
? 인유두종바이러스 검사[실시간중합효소연쇄반응] 인유두종바이러스 검사[실시간중합효소연쇄반응]의 유효성은 15편의 문헌을 근거로 진단정확성, 비교검사와의 일치율, 유전자 유형에 따른 검출률, 의료결과에의 영향에 대한 의료결과를 평가하였으며, 평가결과는 키트별로 나누어 제시하였다. Abbott RealTime High Risk(HR) HPV 키트 Abbott RealTime HR HPV assay 키트를 이용한 인유두종바이러스 검사[실시간중합효소연쇄반응]의 유효성은 9편의 문헌을 근거로 진단 정확성, 비교검사와의 일치율, 유전자 유형에 따른 검출률, 의료결과에의 영향에 대한 의료결과를 평가하였다. Abbott RealTime HR HPV assay 키트를 이용한 인유두종바이러스 검사[실시간중합효소연쇄반응]의 진단정확성은 1편의 연구로 평가하였다. DNA chip을 표준기준으로 한 인유두종바이러스 검사[실시간중합효소연쇄반응]의 진단정확성은 민감도 0.96, 특이도 1.00, 검사정확도 0.98이었다. 이에 소위원회에서는 진단정확성이 기존의 검사(DNA chip)와 유사한 수준이므로 이는 유전자형을 확인하는 검사로 의미있다는 의견이었다. 인유두종바이러스 검사[실시간중합효소연쇄반응]와 비교검사의 일치율은 6편의 문헌을 근거로 평가하였다. 실시간중합효소연쇄반응과 HC2의 일치율은 5편의 문헌에서 90.0-96.5%이었고, 실시간중합효소연쇄반응과 DNA chip의 일치율은 2편의 문헌에서 66.7-98.3%, 실시간 중합효소연쇄반응과 PCR-LA와 일치율은 1편의 문헌에서 92.9%(κ=0.85)로 다른 비교검사와 대체적으로 높은 일치율을 보였다. 인유두종바이러스 검사[실시간중합효소연쇄반응]의 HPV 유전자형에 따른 검출률은 고위험군 14종 양성 검출률은 14.8-98.8%, HPV 16형 단일감염 검출률은 0.06-62.4%, HPV 18형 단일 감염 검출률은 0.8-19.3%, HPV 16/18형 중복감염 검출률은 0.1-0.7%, HPV 16형 및 고위험군 12종 중복감염 검출률은 1.2-11.6%, HPV 18형 및 고위험군 12종 중복감염 검출률은 0.2-3.6%
이었으며, 2편의 연구에서 CIN 등급이 높을수록 HPV 16형 검출률이 높게 나타났다. 또한, 1편의 연구에서 실시간중합효소연쇄반응에서 양성으로 검출된 검체를 대상으로 Reverse Line Blot(RLB)로 확인한 결과, HPV 16/18형 이외의 고위험군 12종 89.0%, HPV 16형 97.9%, HPV 18형 100%에서 양성 검출률을 보였다. Cobas HPV Test 키트 Cobas HPV Test 키트를 이용한 인유두종바이러스 검사[실시간중합효소연쇄반응]의 유효성은 6편의 문헌을 근거로 진단 정확성, 비교검사와의 일치율, 유전자 유형에 따른 검출률, 의료결과에의 영향에 대한 의료결과를 평가하였다. 염기서열검사 등 DNA 검사를 표준기준으로 Cobas HPV Test 키트를 이용한 인유두종바이러스 검사[실시간중합효소연쇄반응]의 진단정확성을 제시한 연구결과는 찾을수 없었다. 인유두종바이러스 검사[실시간중합효소연쇄반응]와 비교검사의 일치율은 6편으로 평가하였다. HC2와 실시간중합효소연쇄반응과 일치율을 제시한 4편의 연구에서 두 검사간 일치율은 82.6-98.3%이었고, PCR-LA와 실시간중합효소연쇄반응과 일치율을 제시한 3편의 연구에서 두 검사간 일치율은 89.5-98.2%로 다른 비교검사와 대체적으로 높은 일치율을 보였다. 인유두종바이러스 검사[실시간중합효소연쇄반응]의 HPV 유전자형에 따른 검출률은 4편의 연구로 평가하였다. 고위험군 12종 양성 검출률은 2.6-39.0%, HPV 16형 단일감염 검출률은 1.6-40.0%, HPV 18형 단일감염 검출률은 0.3-8.3%, HPV 16형 및 18형 중복감염 검출률은 15.0%, HPV 16형 및 고위험군 12종 중복감염 검출률은 0.3-4.8%, HPV 18형 및 고위험군 12종 중복감염 검출률은 0.3-1.0% 이었으며, 정상대조군에 비해 환자군에서 HPV 16형 및 18형의 감염 검출률이 높게 나타났다.

제언

인유두종바이러스 검사[Invader Technology/실시간중합효소연쇄반응] 소위원회는 현재 문헌에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. 인유두종바이러스 검사[Invader Technology/실시간중합효소연쇄반응]는 기존검사(HC2, DNA chip, PCR)과 일치율이 높으며, 자궁경부암 고위험군에서 HPV 16형 및 18형이 높게 검출되어 인유두종바이러스 검사가 필요한 환자를 대상으로 인유두종바이러스 감염 진단 및 HPV 16형, 18형 추가감별 진단, 자궁경부암의 위험도 평가를 실시할 경우 안전성 및 유효성이 있는 검사로 평가하였다(권고등급 C). 신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “인유두종바이러스 검사[Invader Technology/실시간중합효소연쇄반응]”에 대해 소위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2012.6.15). 인유두종바이러스 검사[Invader Technology/실시간중합효소연쇄반응]는 기존검사(HC2, DNA chip, PCR)과 일치율이 높으며, 자궁경부암 고위험군에서 HPV 16형 및 18형이 높게 검출되어 인유두종바이러스 검사가 필요한 환자를 대상으로 인유두종바이러스 감염 진단 및 HPV 16형, 18형 추가감별 진단, 자궁경부암의 위험도 평가를 실시할 경우 안전성 및 유효성이 있는 검사로 심의하였다(권고등급 C).

신의료기술평가위원회 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2012년 7월 5일 보건복지부장관에게 보고되었고, 보건복지부 고시 제2012-112호(2012년 9월 3일)로 개정·고시되었다.

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