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혈관외과 영역에서 자가 줄기세포 치료술

Autologous Stem Cell Treatment in Peripheral Arterial Disease

신의료기술평가 보고서 2013년 1권 15호 p.1 ~ 187
이선희 ( Lee Seon-Heui ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부

김진형 ( Kim Jin-Hyung ) - 한국보건의료연구원 신의료기술평가본부
이민 ( Lee Min ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술 : 혈관외과 영역에서 자가 줄기세포 치료술

혈관외과 영역에서 자가 줄기세포 치료술은 기존 치료법에 실패한(불가능한) 폐색성 말초동맥질환, 하지 허혈환자, 당뇨병성 하지 허혈 환자에서 혈관생성, 허혈성 궤양 환자 등을 목적으로 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “스마트프렙2 비맥2(SmartPReP2 BMAC2)를 이용한 혈관외과 영역의 자가 골수 줄기세포 치료술”이란 신청명으로 2012년 2월 27일 신청되었다. 이후 다른 기관에서 기존 치료법에 실패한(불가능한) 폐색성 말초동맥질환, 하지 허혈환자 에서 동일한 목적으로 “자골수줄기세포 근육내이식(치료적신생혈관조성)”이란 신청명으로 2012년 10월 19일 신청되었다. 제4차 위원회에서는(2012.10.26) 두 신청 기술을 두 기술을 통합할 수 있는 의료기술명인 “혈관외과 영역에서 자가 줄기세포 치료술(Autologous Stem Cell Treatment in Peripheral Arterial Disease)”으로 수정하였다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2012년 제4차 신의료기술평가위원회(2012.4.27)에서 혈관외과 영역에서 자가 줄기세포 치료술은 현재 건강보험요양급여비용에 등재되어 있지 않아 임상적 적용의 유용성을 평가할 필요성이 있는 신의료기술로 순환기내과, 영상의학과, 외과 전문의 총 5인으로 구성된 소위원회를 통해 체계적 문헌고찰 방법으로 평가하도록 심의하였다. 총 5인으로 구성된 소위원회는 2012년 7월 5일부터 2012년 10월 26일까지 약 4개월간 총 4회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 검사를 평가하고 검토결과를 제출하였
으며, 2012년 제11차 신의료기술평가위원회(2012.11.23)에서 동 내용을 토대로 혈관외과 영역에서 자가 줄기세포 치료술의 안전성과 유효성 평가결과를 최종 심의하였다.

혈관외과 영역에서 자가 줄기세포 치료술 평가

평가목적
혈관외과 영역에서 자가 줄기세포 치료술은 2009년 제6차 신의료기술평가위원회(2009.6.19)에서 충분한 혈류를 공급하는 혈관생성에 대한 보고가 없으며 현재까지의 문헌적 근거로는 안전하고 유효한 시술로 평가하기 어려운 연구단계의 기술로 추후 더 많은 환자를 대상으로 한 잘 설계된 무작위 임상연구가 필요할 것으로 심의한 바 있다. 그 이후 무작위 임상시험 연구가 출판되었으므로 증례연구 이외의 무작위 임상시험 연구를 포함시켜 동 기술의 적용가능여부와 안전성·유효성을 평가하였다.

평가방법
혈관외과 영역에서 자가 줄기세포 치료술의 문헌검색전략은 휴식기 통증과 치료되지 않은 궤양을 가진 치명적 말초 허혈(critical limb ischemia) 또는 동맥혈관성형술 또는 수술이 불가능한 Fontaine Ⅲ~Ⅳ 등급 환자를 대상으로 자가골수세포의 근육내 이식치료술을 수행하고 사망률과 합병증, 측부혈관 증가, 허혈성 궤양 호전, 족부 절단, 통증변화정도, 통증없이 걷는 시간/거리(pain free walking time on a treadmill) 향상, 족관절상완혈압비(ankle brachial pressure index) 증가, 경피산소부분압 (transcutaneous oxygen partial pressure) 증가, 삶의 질 향상을 주요 의료결과로 선정하였다.
혈관외과 영역에서 자가 줄기세포 치료술은 KoreaMed를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library 등의 국외 데이터베이스를 이용하였다. {(peripheral artery disease OR buerger disease) AND (((bone marrow OR cell$1 OR stem cell$1) adj5(transplant$ OR transfer OR implant$ OR infus$ OR deliver$ OR liberation OR engraft OR inject$ OR therap$ OR regenerat$ OR repair OR adminstrat$ OR treatment OR application)).mp.){를 통합한 검색전략을 통해 총 686건을 검색하였고, 동물실험이나 전 임상연구, 원저가 아닌 연구, 한국어와 영어로 출판되지 않은 연구, 각 군의 연구대상자 수가 10명이하인 연구, 적절한 의료결과가 하나 이상 보고되지 않은 연구의 경우는 배제하였다. 중복검색된 문헌(227개)를 포함
하여 총 653개가 제외되어 총 34개의 연가 최종 평가에 포함되었다. 문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN(Scottish Intercollegiate Guidelines Network)의 도구를 이용하였으며 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.

안전성

골수-하지허혈
하지허혈 환자에서 동 시술의 안전성은 17편으로 평가하였다. 고식적치료군과 비교한 2편의 연구에서는 두 군에서 모두 시술로 인한 사망, 합병증, 부작용이 관찰되지 않았고, 무치료군과 비교한 연구(5편)에서는 메타분석결과 치료군에서 사망할 오즈가 비교군의 사망할오즈의 41%이었고(OR=0.41, 95% CI 0.05-3.04), 단일군 연구 10편에서는 시술로 인한 합병증과 부작용은 심근경색증, 협심증, 심부전, 동통, 국소감염, 부종 등이 보고되었다. 소위원회에서는 동 시술로 인한 사망률이 비교군보다 낮고, 단일군연구에서 보고된 합병증 또는 부작용 사례가 기저질환으로 인한 사례이거나 경미한 사례들로 직접적 부작용이 발견되지는 않았다는 의견이었다.

골수-당뇨병성 하지허혈
동 시술의 안전성은 2편의 연구에서 모두 시술로 인한 사망, 시술 후 합병증/부작용이 관찰되지 않았다.

Whole bone blood
Whole bone blood를 이용한 자가 줄기세포 치료술의 안전성은 2편의 연구에서 시술로 인한 합병증률은 보고되지 않았다.

말초혈액
말초혈액을 이용한 자가 줄기세포 치료술의 안전성은 6편의 연구로 평가하였다. 시술로 인한 사망은 보고되지 않았고, 2편의 연구에서 시술로 인한 합병증과 부작용사례가 보고되었다.

유효성

골수-하지허혈
동 시술의 유효성은 21편의 연구로 평가하였다. 고식적치료군과 비교한 연구(3편)와 무치료군과 비교한 연구(6편)에서 치료군의 허혈성 궤양 호전율, 족부절단율이 비교군과 비교시, 유사하거나 낮은 경향을 보였고, 무절단생존율, 측부혈관증가, 유사하거나 향상되는 경향을 보였고, 두 군에서 모두 통증이 감소, 경피산소부분압, 삶의 질은 증가하였고 족관설상완혈압비, 통증없이 걷는 거리/시간은 치료군에서 6개월 이하, 12개월 후 시점에서도 증가하는 결과를 보고하였다.

골수-당뇨병성 하지허혈
동 시술의 유효성은 근거수준이 ‘-’인 고식적치료군과 비교한 1편의 연구에서 치료군의 측부혈관증가, 통증없이 걷는 거리가 비교군보다 유의하게 향상되었고, 1편의 단일군 연구에서 측부혈관증가율이 68%(13/19), 족부절단율이 35%(7/20)이었다.

Whole bone blood
Whole bone blood를 이용한 자가 줄기세포 치료술의 유효성은 2편의 연구로 평가하였다. 허혈성 궤양 호전율이 32.0%, 55.6%로 보고되었고, 측부혈관이 증가된 환자가 43.2%, 무절단생존율은 1년 91.9%, 3년 88.5%, 5년 84.6%이었다.

말초혈액
고식적 치료군과 비교한 1편의 연구에서 허혈성 궤양률은 치료군은 45%에서 15%로 감소하였으나 비교군은 변화없었고, 통증변화정도는 치료군과 비교군 모두 감소하였고, 측부혈관증가율은 치료군이 45%로 비교군(25%)보다 높았다. 족관절상완혈압비, 경피산소부분압도 두 군보다 상승(증가)되었다. 단일군 연구에서는 허혈성 궤양 호전(2편)은 66%, 86%이였고, 통증감소율(1편) 72%, 측부혈관증가(2편)는 1편에서 25%(34/89), 1편에서 10명의 환자를 관찰한 결과 모두 관찰되었다. 족부절단율(1편)은 41%(38/92), 무절단 생존율(1편)은 70-83%, 족관절상완혈압비은 유의하게 향상되었고, 경피산소부분압도 증가하였다.

제언

혈관외과 영역에서 자가 줄기세포 치료술 소위원회에서는 이러한 문헌적 근거를 토대로 다음과 같이 검토결과를 제시한다.
(Ⅰ) 골수를 이용한 자가 줄기세포 치료술과 Whole bone blood를 이용한 자가 줄기세포 치료술은 하지허혈환자에서 1안으로 현재까지 직접적 부작용이 발견되지는 않았고, 허혈성 궤양호전, 측부혈관이 유의하게 증가 등 유효한 경향을 보이고 있으며, 족부절단을 지연시키거나 치료할 대체시술이 없는 점을 감안하여 기존치료에 실패한 환자에서 시도할 수 있는 시술이라는 의견(권고등급 C)과 2안으로 동 시술에 대한 유효성 결과가 임상적으로 호전되는 경향을 보이나 줄기세포에서 분비되는 여러 유용한 물질이 생체 내의 세포 또는 줄기세포를 활성화해 질병을 호전시키는 파라크린 효과(paracrine effect)일 가능성이 높아 아직은
연구단계의 기술로 유사성을 검증하기 위해서는 잘 설계된 장기 추적관찰된 연구가 필요하며, 대체기술이 없는 점을 감안하여 한시적 신의료기술제도 도입시 동 시술의 지원을 건의한다는 의견으로 나뉘였다(권고등급 C, 연구단계기술분류 Ⅱ-b). (Ⅱ) 골수를 이용한 자가 줄기세포 치료술은 당뇨병성 하지허혈환자에서는 안전성 및 유효성을 평가하기에는 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술이라고 평가하였다(권고등급 C, 연구단계기술분류 Ⅱ-b). (Ⅲ) 말초혈액을 이용한 자가 줄기세포 치료술은 안전성 및 유효성을 평가하기에는 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술이라고 평가하였다(권고등급 C, 연구단계기술분류 Ⅱ-b). 신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “혈관외과 영역에서 자가 줄기세포 치료술”에 대한 소위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2012.11.23). 자가 골수 줄기체포 치료술(골수를 이용한 자가 줄기세포 치료술과 Whole bone blood를 이용한 자가 줄기세포 치료술)은 하지허혈환자에서 현재까지 직접적 부작용이 발견되지는 않았고, 허혈성 궤양호전, 측부혈관 증가하는 경향을 보이고 있고, 대체시술이 없는 점을 감안하여 기존 치료법에 실패하거나 불가능한 Fontaine’s stage Ⅲ 또는 Ⅳ인 폐색성 말초동맥질환, 하지허혈환자에서 족부절단을 지연시키거나 치료 목적으로 사용 시 안전하고 유효한 기술이다(권고등급 C). 골수를 이용한 자가 줄기세포 치료술, 말초혈액을 이용한 자가 줄기세포 치료술은 당뇨병성 하지허혈환자에서는 안전성 및 유효성을 평가하기에는 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술이라고 평가하였다(권고등급 C, 연구단계기술분류 Ⅱ-b).

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2012년 12월 13일 보건복지부장관에게 보고되었다.

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