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HLA 세포 독성 항체 동정검사 (단일항원) (Luminex)

HLA Complement Binding Antibody Identification (Single Antigen) [Luminex]

신의료기술평가 보고서 2013년 1권 33호 p.1 ~ 81
이무열 (  ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부

정유진 ( Jung You-Jin ) - 한국보건의료연구원
이민 ( Lee Min ) - 한국보건의료연구원
임주희 ( Lim Ju-Hee ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술 : HLA 세포 독성 항체 동정검사(단일항원) [Luminex]

HLA 세포 독성 항체 동정검사(단일항원) [Luminex]는 장기이식 예정 또는 장기이식을 시행받은 환자를 대상으로 장기이식 거부반응을 예측하기 위하여 Luminex 단일항원 검사를 이용하되 보조시약을 추가하여 세포 독성 항체(complement binding ntibody)만을 선별적으로 동정하는 검사이다. 동 검사는 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “HLA 세포 독성 항체 동정검사(단일항원) [Luminex]” 라는 명칭으로 2012년 9월 27일에 신청되었다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2012년 제11차 신의료기술평가위원회(2012.11.23)에서 동 기술은 기존의 HLA 항체 동정검사(단일항원) [Luminex](노-484)와 검사 방법이 유사하나, 사용 목적이 HLA 항체 동정에서 세포 독성 항체에 대한 선별적인 동정으로 변경되어 소위원회에서 임상적 유용성을 검토할 필요성이 있는 신의료기술 평가대상으로 판단하였다. 또한 평가 방법은 체계적 문헌고찰을 이용하며, 진단검사의학과 2인, 신장내과 1인, 순환기내과 1인, 외과 2인(심장 및 신장 이식각 1인), 총 6인으로 구성된 소위원회에서 평가하도록 심의하였다. 이후 소위원회 위원의사정 및 위원 추가 제안으로 진단검사의학과 2인, 신장내과 2인, 순환기내과 1인, 외과 1인,흉부외과 1인, 총 7인으로 변경하였다.소위원회는 2013년 1월 16일부터 2013년 4월 10일까지 총 4차례의 회의를 통해 선택된 연구의 결과에 따라 동 기술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2013년 제4차 신의료기술평가위원회(2013.4.26)에서 동 내용을 토대로 HLA 세포 독성 항체 동정검사(단일항원)[Luminex]의 안전성 및 유효성 평가결과에 대해 최종 심의하였다.

HLA 세포 독성 항체 동정검사(단일항원) [Luminex]의 평가

평가 목적:
HLA 세포 독성 항체 동정검사(단일항원) [Luminex]는 장기이식 예정 또는 장기이식을 시행받은 환자를 대상으로 장기이식 거부반응을 예측하기 위하여 Luminex 단일항원 검사를 이용하되 보조시약을 추가하여 세포 독성 항체만을 선별적으로 동정하는 검사로 이에 대한 안전성과 유효성을 평가하였다.

평가 방법:
HLA 세포 독성 항체 동정검사(단일항원) [Luminex]에 관한 문헌검색은 KoreaMed를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library 등의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 검색 전략에 따라 ‘C1q*.mp OR {HLA.mp AND (complement binding AND antibod*).mp.} OR single antigen*.mp.’ 등의 검색어로 총 373편의 문헌이 검색되었으며, 중복 검색된 문헌 137편을 제외한 236편을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 총 6편(모두 국외)을 최종 선택하였다.문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN(Scottish Intercollegiate Guidelines Network)의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하여 평가결과를 기술하였다.

안전성
HLA 세포 독성 항체 동정검사(단일항원) [Luminex]는 환자의 혈액을 채취하여 체외에서 이루어지므로 채혈과정 이외에는 인체에 직접적인 위해를 가하지 않으므로 검사 수행에 따른 안전성에는 문제가 없는 것으로 평가하였다.

유효성
HLA 세포 독성 항체 동정검사(단일항원) [Luminex]의 유효성은 코호트연구 총 6편을 근거로 임상증상과의 연관성(이식 전 항체매개거부반응 발생 예측률, 이식 후 항체매개거부반응 발생과의 관련성), 예후 예측(이식 후 생존율), 의료결과에의 영향(이식 여부 결정, 치료방침의 결정)의 지표를 통해 평가하였다.첫째, 임상증상과의 연관성은 4편의 문헌(심장 이식 2편, 신장 이식 2편)에서 이식 전 항체매개거부반응(Antibody Mediated Rejection, AMR) 발생 예측률 및 이식 후 AMR 발생과의 관련성으로 평가하였다. 이식 전 AMR 발생 예측률은 AMR 임상진단기준을 참고기준으로 세포 독성 또는 비독성 여부를 구분하지 못하는 기존의 IgG 단일항원 동정검사 [Luminex](이하 SAB-IgG)와 중재 검사(이하 SAB-C1q)의 결과를 비교하였다. 심장이식 연구 2편(각각 성인 및 소아 13명과 소아 18명이 최종분석에 포함)에서 SAB-IgG의 민감도가 1.00이었던 것에 비해 SAB-C1q는 0.40~0.50으로 낮았고, 특이도, 양성예측도, 검사정확도는 SAB-C1q가 더 높은 것으로 나타났다. 신장이식 연구 1편(성인 31명이 최종분석에 함)에서는 AMR의 발생률이 SAB-C1q 양성인 환자에서 83%(10명/12명), 음성인 환자에서 42%(8명/19명)였으며 (p=.03), 동 검사를 통한 예측에 대한 진단정확성은 민감도 0.83, 특이도 0.42, 검사정확도 0.58이었다. 이식 후 AMR 발생과의 관련성은 AMR 임상진단기준을 참고기준으로 하여 SAB-IgG와 SAB-C1q를 비교한 심장이식 연구 2편(각각 성인 및 소아 13명과 소아 18명이 최종분석에 포함)에서 두 검사 모두 민감도는 1.00으로 동일하였으나, 특이도, 양성예측도,검사정확도는 SAB-C1q가 높았다. SAB-IgG 검사상 양성인 환자들을 대상으로 SAB-C1q 검사를 시행한 신장이식 연구 1편(소아 22명이 최종분석에 포함)에서는 SAB-C1q 양성 환자의 AMR 발생률은 60%(6명/10명), 음성 환자의 발생률은 16.7%(2명/12명)로(p=.04), 동 검사의 진단정확성은 민감도 0.75, 특이도 0.71, 검사정확도 0.73인 것으로 나타났다.둘째, 예후 예측은 이식 후 생존율에 대하여 총 5편(심장이식 시행 환자 2편, 신장이식 시행 환자 3편)의 문헌에서 다루었으나, SAB-C1q 검사결과에 따라 제시하지 않거나 SAB-C1q검사결과 여부에 따른 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 보고하였다.셋째, 의료결과에의 영향은 이식 여부의 결정과 치료 방침의 결정을 보고자 하였으나, 이식여부의 결정을 다룬 1례만이 보고되었으며, 치료 방침의 결정에 대해 보고한 연구결과는 찾을 수 없었다. 이식 여부의 결정에 대해서는 1개 연구에서 이식 전 SAB-IgG가 양성,SAB-C1q가 음성이었던 환자 1명에 대해 심장이식을 시행하였고, 이식 후 SAB-C1q 음성이 유지되었고, AMR도 발생하지 않았음을 보고하였다. 그리고 치료 방침의 결정을 보고한 연구결과는 찾을 수 없었으나, 1개 연구에서 심장 이식 후 AMR이 발생한 7명에 대한 예후 추적에서 AMR 발생과 SAB-C1q 검사결과는 일치하는 것으로 나타났으며, 고형장기이식을 다룬 1개 연구에서 SAB-IgG 음성 및 SAB-C1q 양성 환자 1례에서 이식 14일 후 C4d 침착을 동반한 항체매개거부반응이 발생하였고, 이에 대해 혈장교환술 및 면역글로불린 주사를통해 치료한 결과를 보고하였다.소위원회에서는 유효성에 대한 해석이 서로 상반되었다.제1안) 소위원회 위원 중 4인은 동 검사의 유효성을 판단하기에 연구결과가 부족하다는 의견을 제시하였다. 즉 각 연구들에서 소아 및 성인 환자 모두 선택된 대상자의 수가 적고,이식에서 고려되어야 할 환자정보의 제시가 불충분하며, 동 검사의 사용을 통한 환자의 임상적 이득을 설명하는 연구결과가 부족하므로 아직은 동 검사의 임상적 유용성에 대한 결론을 내리기 어렵다는 의견이었다.제2안) 소위원회 위원 중 3인은 이식이라는 특성상 많은 대상자를 포함한 연구의 진행이어렵다는 현실적인 문제를 감안한다면 제시된 결과로 세포 독성 항체와 항체매개성거부반응간에는 높은 상관성이 있다는 것을 분명히 보이며, 급성 항체매개성거부반응을 설명하고예측하는 데에는 모든 논문이 일관되게 의미가 있다고 하고 있으므로,장기간생존율(longtermsurvival) 에서 유의한 차이가 없다는 하나의 논문으로 추가적 임상적 이득이 없다고 하는 것은 적절하지 않다는 의견이었다. 따라서 동 검사는 임상적 항체매개거부반응을 예측하는데 추가적인 정보를 얻는데 큰 도움이 되는 검사라는 의견이었다.

제언
HLA 세포 독성 항체 동정검사(단일항원) [Luminex] 소위원회는 현재 문헌에 근거하여 다음과 같이 제언으로 2개 안을 제시하였다.제1안-제4인의 의견) HLA 세포 독성 항체 동정검사(단일항원) [Luminex]는 안전성에 대해서는 문제가 없을 것으로 판단되나, 유효성에 대해 평가하기에는 연구결과가 부족하다고 판단되므로 향후 추가적인 연구가 더 필요한 단계의 기술이라고 평가하였다(권고등급 D,연구단계기술분류 I).제2안-제3인의 의견) HLA 세포 독성 항체 동정검사(단일항원) [Luminex]는 고형장기이식환
자를 대상으로 세포 독성 항체 여부 확인에 있어 안전성 및 유효성에 대한 근거가 있는 검사로 평가하였다(권고등급 D).신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조 제6항에 의거 “HLA 세포 독성항체 동정검사(단일항원) [Luminex]”에 대해 소위원회의 검토 결과에 근거하여 다음과 같이심의하였다(2013.04.26).HLA 세포 독성 항체 동정검사(단일항원) [Luminex]는 안전성에 대해서는 문제가 없을 것으로 판단되나, 유효성에 대해 평가하기에는 연구결과가 부족하다고 판단되므로 향후 추가적인 연구가 더 필요한 단계의 기술이라고 평가한 소위원회 권고안(제1안)에 동의하되, 연구단계기술분류를 II-a로 상향하는 것으로 심의하였다(권고등급 D, 연구단계기술분류 II-a).

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2013년 5월 10일 보건복지부장관에게 보고되었다.

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