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종양감축술 후 복강내 온열 항암화학요법

Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy after Cytoreductive Surgery

신의료기술평가 보고서 2013년 1권 38호 p.1 ~ 278
이무열 (  ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부

최원정 ( Choi Won-Jung ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부
이민 ( Lee Min ) - 한국보건의료연구원
방희영 ( Bang Hee-Young ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술 : 종양감축술 후 복강내 온열 항암화학요법

종양감축술 후 복강내 온열 항암화학요법(Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy after Cytoreductive Surgery)은 복막암종증 환자에게 종양감축술(Cytoreductive Surgery, CRS)을 시행한 후 수술실에서 고온의 항암제를 복부에 주입(복강내 온열 항암화학요법, Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy, HIPEC)하여 복막암종증을 치료하는 기술이다. 이는 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “복강내 온열 항암요법(Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy)”이라는 명칭으로 2012년 7월 20일 신청되었다. 제3차 소위원회(2013.3.6)에서는 기술의 특성을 고려하여 “종양감축술 및 복강내 온열 항암화학요법(Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy)”으로 기술명을 수정하였으며, 이후 2013년 제5차 신의료기술평가위원회(2013.5.24)에서 “종양감축술 후 복강내 온열항암화학요법(Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy after Cytoreductive Surgery)”으로 기술명을 최종 수정하였다. 이에 따라 기술명을 모두 변경하였다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2012년 제9차 신의료기술평가위원회(2012.9.21)에서는 복강내 온열 항암화학요법은 현재 건강보험요양급여비용에서는 ‘복강내 항암요법’과 ‘고열구역관류요법’이 인정되고 있으나, 신청된 기술과 사용 대상 및 사용 방법이 달라 평가할 필요성이 있는 신의료기술로 판단하였다. 또한, 평가 방법은 체계적 문헌고찰 방법을 이용하여 산부인과 전문의 1인, 외과 전문의 1인, 혈액종양내과 전문의 2인 및 근거중심의학 전문가 1인으로 소위원회를 구성하여 평가하도록 심의하였다.총 5인으로 구성된 소위원회는 2012년 11월 19일부터 2013년 4월 12일까지 약 6개월에 걸쳐 총 4회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 기술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2013년 제4차 신의료기술평가위원회(2013.4.26)에서 소위원회의 안전성 및 유효성 검토안에 대해 최종 심의하였다.

종양감축술 후 복강내 온열 항암화학요법의 평가

평가 목적:
종양감축술 후 복강내 온열 항암화학요법이 복막 암종증 환자에게 광범위 종양감축술 시행후, 수술실에서 고온의 항암제를 복부에 주입하는 시술로써 복막 암종증 치료에 어떠한 의료결과의 향상을 가져오며, 기존 기술과 비교하여 어떤 장·단점이 있는지에 대하여 평가가필요하다고 판단되어 동 기술의 안전성 및 유효성에 대해 평가하였다.

평가 방법:
종양감축술 후 복강내 온열 항암화학요법에 관한 문헌검색은 KoreaMed를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 검색 전략에 따라 총 1,367편의 문헌이 검색되었으며, 수기 검색으로 총 7편(국외 7편)이 추가되었다. 중복 검색된 문헌 516편을 제외한 858편을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 총 65편(국내문헌 1편, 국외문헌 64편)을 최종 선택하였다.문헌 검색부터 선택기준 적용 및 자료 추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN(Scottish Intercollegiate Guidelines Network)의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하여 평가 결과를 기술하였다. 또한, 본 평가에 증례연구가 다수 포함됨에 따라 소위원회논의를 바탕으로 NICE 질 평가 도구를 사용하여 증례연구에 대한 질 평가를 실시하고, 이를 결과 해석에 활용하였다.종양감축술 후 복강내 온열 항암화학요법(CRS+HIPEC)의 안전성과 유효성은 총 65편의 문헌에 근거하여 평가하였다. 소위원회에서는 CRS+HIPEC의 적응증에 따라 임상 특성 및 예후가 다르므로 단일 상병별로 분류하여 안전성 및 유효성 결과를 평가하기로 결정하였다.암종별 평가에 선택된 문헌은 (ⅰ) 난소암 23편(비무작위 임상시험 연구 1편, 코호트 연구2편, 증례연구 20편), (ⅱ) 결장직장암 22편(무작위 임상시험 연구 1편, 코호트 연구 5편, 증례연구 16편), (ⅲ) 복막가성점액종 6편(코호트 연구 1편, 증례연구 5편), (ⅳ) 충수암 5편(코호트 연구 2편, 증례연구 3편), (ⅴ) 복막중피종 4편(증례연구 4편), (ⅵ) 위암 3편(무작위 임상시험 연구 1편, 증례연구 2편), (ⅶ) 복막육종증 2편(증례연구 2편)이었다. 참고로 CRS+HIPEC은 복막암종증에 대한 국소치료(loco-regional treatment)로써 전이성 복막암종증의 경우, 해당 원발암의 상병만 기술하였음을 밝혀 둔다.

안전성
안전성 측면으로 시술로 인한 사망, 시술 관련 합병증을 평가하였다. 제시된 사망 및 합병증은 연구마다 대상자수와 발생률의 범위(range)가 다양하여 이를 통합한 값(pooled estimate)을 제시하기로 소위원회에서 결정하였다.첫째, 시술로 인한 사망은 30일 이내 사망률로 평가하였다.(ⅰ) 난소암 환자의 30일 이내 사망률은 20편의 문헌(코호트 연구 2편, 증례연구 18편)에서 1.9% (14/728명)로 보고되었다.(ⅱ) 결장직장암 환자의 30일 이내 사망률은 13편의 문헌(코호트 연구 1편, 증례연구12편)에서 3.5% (28/806명)로 보고되었다.(ⅲ) 복막가성점액종 환자의 30일 이내 사망률은 증례연구 5편에서 2.9% (9/314명)으로 보고되었다.(ⅳ) 충수암 환자의 30일 이내 사망률은 증례연구 3편에서 0.6% (1/156명)으로 보고되었다.(ⅴ) 복막중피종 환자의 30일 이내 사망률은 증례연구 4편에서 2.2% (10/452명)으로 보고되었다.(ⅵ) 위암 환자의 30일 이내 사망률은 증례연구 2편에서 0% (0/49명)으로 보고되었다.
(ⅶ) 복막육종증 환자의 30일 이내 사망률은 증례연구 1편에서 2.7% (1/37명)으로 보고되었다.둘째, 시술 관련 합병증 중, 전체 합병증률(overall morbidity rate)은 각 상병별로 다음과 같다.(ⅰ) 난소암 환자의 전체 합병증률은 10편(비무작위 임상시험 연구 1편, 코호트 연구 2편,증례연구 7편)에서 30.5% (102/334명)으로 보고되었다.(ⅱ) 결장직장암 환자의 전체 합병증률은 11편(코호트 연구 1편, 증례연구 10편)에서 46.5%(261/561명)으로 보고되었다.(ⅲ) 복막가성점액종 환자의 전체 합병증률은 3편(코호트 연구 1편, 증례연구 2편)에서 45.7%(95/208명)으로 보고되었다.(ⅳ) 충수암 환자의 전체 합병증률은 증례연구 1편에서 27.3% (21/77명)으로 보고되었다.(ⅴ) 복막중피종 환자의 전체 합병증률은 증례연구 3편에서 46.8% (206/440명)으로 보고되었다.(ⅵ) 위암 환자의 전체 합병증률은 보고되지 않았다.(ⅶ) 복막육종증 환자의 전체 합병증률은 보고되지 않았다.셋째, 시술 관련 합병증 중, 주 합병증은 grade Ⅲ 이상으로 수술 또는 HIPEC으로 인한 합병증 발생으로 인해 중재적 시술, 재수술, 중환자실 입원 치료가 요구되는 심각한 합병증을의미한며, 각 상병별로 주 합병증률(major morbidity rate)은 다음과 같다.(ⅰ) 난소암 환자의 주 합병증률은 14편(코호트 연구 1편, 증례연구 13편)에서 24.7%(141/566명)으로 보고되었다.(ⅱ) 결장직장암 환자의 주 합병증률은 6편(코호트 연구 2편, 증례연구 4편)에서 31.6%(119/377명)으로 보고되었다.(ⅲ) 복막가성점액종 환자의 주 합병증률은 증례연구 3편에서 24.5% (37/151명)으로 보고되었다.(ⅳ) 충수암 환자의 주 합병증률은 증례연구 1편에서 39.5% (15/38명)으로 보고되었다.(ⅴ) 복막중피종 환자의 주 합병증률은 증례연구 3편에서 30.2% (132/437명)으로 보고되었다.(ⅵ) 위암 환자의 주 합병증률은 2편(무작위 임상시험 연구 1편, 증례연구 1편)에서 9.7%(6/62명)으로 보고되었다.(ⅶ) 복막육종증 환자의 주 합병증률은 증례연구 1편에서 21.6% (8/37명)으로 보고되었다.안전성 결과를 종합하면, CRS+HIPEC의 통합된 전체 합병증률(pooled overall morbidity)은 42.3% (685/1,620명), 통합된 주 합병증률(pooled major morbidity)은 27.4% (457/1,668명)이며, 30일 이내에 발생한 시술 관련 사망의 통합된 사망률(pooled mortality)은 2.5% (63/2,542명)이었다. 소위원회에서는 CRS+HIPEC의 합병증률 및 시술 관련 사망률이 높은 것은 사실이나,예를 들어, 결장직장암 환자의 경우, 기존 수술(예, debulking surgery) 관련 사망률이 2% 미만인 것과 동 기술이 복막암종증 환자의 생존을 향상시키고자 광범위한 종양감축술 시행 후,고온의 항암제를 복강내에 관류시키는 적극적인 치료 (aggressive treatment)인 점을 고려하여 이 정도의 시술과 관련된 위해(harm)는 수용 가능하다는 의견이었다.

유효성
유효성 측면으로 생존율, 생존기간, 사망률, 재발률, 삶의 질, 재시술률을 평가하였으며, 적용 상병 및 비교 시술에 따라 이를 구별하여 결과를 제시하였다. 소위원회에서는 질 평가결과 ‘++’, ‘+’인 비교 연구를 위주로 동 기술의 유효성을 평가하였다. 질 평가 결과 ‘-’로 판정된 문헌은 주로 비교군 간에 CC 점수(Completeness of Cytoreduction score)가 이질한 경우였다.(ⅰ) 난소암 환자를 대상으로 유효성 결과를 제시한 문헌은 총 23편으로 비무작위 임상시험연구 1편, 코호트 연구 2편, 증례연구 20편이었다.난소암 환자를 대상으로 중재시술(CRS+HIPEC+CTx)과 비교시술(CRS+CTx)을 비교하여‘HIPEC’의 추가 이득을 확인한 연구는 비무작위 임상시험 연구 1편과 코호트 연구 2편이었으나, 질 평가 판정 결과 ‘+’ 이상을 획득한 연구는 코호트 연구 1편(Munoz-Casares et al 2009)이었다. Munoz-Casares 등(2009)의 연구에서는 재발된 상피성 난소암으로 인한 복막암종증환자 26명을 대상으로 중재군 14명과 비교군 12명의 생존율을 비교하였으며, 전체 생존율은 3년 시점에 중재군 64%, 대조군 50%, 5년 시점에 중재군 57%, 비교군 17%로 두 군간에통계적으로 유의한 차이가 확인되었다(p=.046). 그러나, 잔류종양이 없는 R-0인 환자만을 대상으로 세부군 분석한 결과, 3년 전체 생존율은 중재군 67%, 대조군 57%, 5년 전체 생존율은 중재군 67%, 비교군 29%로 두 군간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다(p=.264).소위원회에서는 난소암으로 인한 복막암종증 환자를 대상으로 시행된 CRS+HIPEC이 생존및 재발에 효과가 있는지에 대하여 소규모의 코호트 연구 1편에서 기존 시술(CRS+CTx)에 HIPEC (항암제: paclitaxel)을 추가한 경우, 생존 향상에 효과가 있었으나, 이에 대한 분명한 결론을 내리기에는 아직 근거가 부족하다고 판단하였다. 다만,소위원회에서는 complete cytoreduction이 달성된 환자에서 HIPEC을 추가하는 경우 생존을 향상시킬 것으로 기대되어 신의료기술로 인정할 것을 제안하였다. (ⅱ) 결장직장암 환자를 대상으로 유효성 결과를 제시한 문헌은 총 22편으로 무작위 임상시험 연구 1편, 코호트 연구 5편, 증례연구 16편이었다.첫째, 중재시술(CRS+HIPEC+CTx)과 비교시술(CTx)을 비교하여 기존 항암치료에 ‘CRS+HIPEC’을 추가하는 것의 이득를 확인한 연구는 무작위 임상시험 연구 1편, 코호트 연구 3편이었다. 이 중 질 평가 판정 결과 ‘+’ 이상을 획득한 연구는 무작위 임상시험 연구 1편,코호트 연구 1편이었다. Verwaal 등(2003, 2008)의 무작위 임상시험 연구에서 중재군(54명)과
비교군(51명)의 생존기간은 중위값 22.4개월과 중위값 12.6개월로 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 확인되었다(p=.032; hazard ratio=0.55; 95% CI 0.32-0.95). 또한, Elias 등(2009)의 코호트 연구에서 중재군(48명)과 대조군(48명)의 생존기간은 각각 중위값 62.7개월, 중위값 23.9개월로 두 군간에 통계적으로 유의한 차이가 확인되었으며(p<.05), 전체 생존율은 2년에 중재군 81%, 비교군 65%이며, 5년에 중재군 51%, 비교군 13%이었다.둘째, 중재시술(CRS+HIPEC+EPIC)과 비교시술(CRS+SPIC)을 비교한 연구는 코호트 연구 2편이었다. 이 중 질 평가 판정 결과 ‘+’ 이상을 획득한 연구는 코호트 연구 1편으로 Cashin등(2012a)의 연구에서 전체 생존기간(중위값)은 중재군 36.5개월, 비교군 23.9개월로 두 군간에 통계적으로 유의한 차이가 확인되었다(p=.01).이를 종합하면, 결장직장암으로 인한 복막암종증 환자에서 전신 항암치료에 추가하여 시행된 CRS+HIPEC은 무작위 임상시험 연구 1편(항암제: MMC)에서 생존 향상에 효과가 있는것으로 확인되었으나, 이에 대한 분명한 결론을 내리기에는 아직 근거가 부족하다고 판단
하였다. 다만, 소위원회에서는 complete cytoreduction이 가능한 환자에서 HIPEC을 추가하는경우 생존을 향상시킬 가능성이 있는 기술로써 임상 도입이 요구된다고 판단하여 신의료기술로 인정할 것을 제안하였다.(ⅲ) 복막가성점액종 환자를 대상으로 유효성 결과를 제시한 문헌은 총 6편(코호트 연구 1편, 증례연구 5편)으로 질 평가 판정 결과 ‘+’ 이상을 획득한 코호트 연구(Sørensen et al 2012)1편에서 중재시술(CRS+HIPEC)과 비교시술(CRS+EPIC)을 비교하였으며, 7년 전체 생존율은중재군(45명) 79%, 비교군(48명) 75%로 두 군간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다.소위원회에서는 복막가성점액종 환자에 있어 CRS+HIPEC이 생존 및 재발에 효과가 있는지에 대한 결론을 내리기에는 아직 연구가 부족한 단계의 기술이라고 평가하였다.(ⅳ) 충수암 환자를 대상으로 유효성 결과를 제시한 문헌은 총 5편으로 코호트 연구 2편,증례연구 3편이었다.소위원회에서는 충수암 환자에 있어 CRS+HIPEC이 생존 및 재발에 효과가 있는지에 대한 결론을 내리기에는 아직 연구가 부족한 단계의 기술이라고 평가하였다.(ⅴ) 복막중피종 환자를 대상으로 유효성 결과를 제시한 문헌은 증례연구 4편이었다.소위원회에서는 복막중피종 환자에 있어 CRS+HIPEC이 생존 및 재발에 효과가 있는지에 대한 결론을 내리기에는 아직 연구가 부족한 단계의 기술이라고 평가하였다.(ⅵ) 위암 환자를 대상으로 유효성 결과를 제시한 문헌은 총 3편으로 무작위 임상시험 연구1편, 증례연구 2편이었다.중재시술(CRS+HIPEC)과 비교시술(CRS 단독)을 비교한 무작위 임상시험 연구 1편(Yang et al2011)에서 중재군(34명)과 비교군(34명)의 전체 생존율은 각각 1년 시점에 41.2%, 29.4%, 3년에 14.7%, 5.9%, 5년에 5.9%, 0%로 보고되었다.그러나 소위원회에서는 위암 환자에 있어 CRS+HIPEC이 생존 및 재발에 효과가 있는지에 대한 결론을 내리기에는 아직 연구가 부족한 단계의 기술이라고 평가하였다.(ⅶ) 복막육종증 환자를 대상으로 유효성 결과를 제시한 문헌은 증례연구 2편이었다.소위원회에서는 복막육종증 환자에 있어 CRS+HIPEC이 생존 및 재발에 효과가 있는지에 대한 결론을 내리기에는 아직 연구가 부족한 단계의 기술이라고 평가하였다.

제언
종양감축술 후 복강내 온열 항암화학요법 소위원회는 현재 문헌에 근거하여 다음과 같이제언하였다.(ⅰ) 난소암으로 인한 복막암종증 환자에 있어 종양감축술 후 복강내 온열 항암화학요법의 안전성은 수용할 수 있는 수준이며, 생존에 효과가 있는지에 대한 결론을 내리기에는 유효성에 대한 근거가 부족하다고 판단하였다. 다만, 종양감축술 후, complete cytoreduction이 달성된 환자에서 HIPEC 시행 시 환자의 생존 기간을 향상시킬 가능성이 있는 기술로써 근거는 부족하지만, complete cytoreduction 환자에서 HIPEC 시행 시 생존 향상을 기대할 수 있는임상 도입이 필요한 의료기술이라는 의견이었다(권고등급 D). 다만, 선택된 문헌 중, 질 평가 결과, ‘+’ 이상으로 판정된 비교 문헌에서 긍정적인 결과를 보고한 방법으로 시술 방법을 제한할 것을 권고하였다. 이에 코호트 연구 1편(MunozCasareset al 2009)에서 제시한 대로 종양감축술 후, 잔류종양이 1㎝ 이하인 환자를 대상으로 paclitaxel을 이용하여 HIPEC을 시행한 경우에 한하여 신의료기술로 인정할 것을 제안하였다. 그러나 난소암 환자에서 paclitaxel을 이용하여 HIPEC을 시행하는 경우는 식약처의 허가사항(효능?효과 초과) 범위 및 항암제 권고안 범위 외로 투여하고자 하는 경우이므로 식품
의약품안전처에서 지정하는 임상시험 실시기관으로 암 관련 전문의가 참여하는 다학제적위원회를 구성?협의하여 암질환심의위원회에서 신청기관에 한하여 인정하는 경우에 사용할 것을 권고하였다.(ⅱ) 결장직장암으로 인한 복막암종증 환자에서 종양감축술 후 복강내 온열 항암화학요법의 안전성은 수용할 수 있는 수준이며, complete cytoreduction 환자에서 생존 향상을 기대할
수 있는 임상 도입이 필요한 의료기술이라는 의견이었다(권고등급 D).다만, 평가에 선택된 문헌 중, 질 평가 결과, ‘+’ 이상으로 판정된 비교 문헌에서 긍정적인 결과를 보고한 방법으로 시술 방법을 제한할 것을 권고하였다. 이에 무작위 임상시험 연구 1편 (Vewaal et al 2003)에서 제시한 대로 종양감축술 후, 육안적 소견상, 잔류종양이 없는 환자를 대상으로 mitomycin C를 이용하여 HIPEC을 시행한 경우에 한하여 신의료기술로 인정할것으로 심의하였다.(ⅲ) 복막가성점액종 환자에 있어 종양감축술 후 복강내 온열 항암화학요법은 안전성 및유효성을 평가하기에는 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술이라고 평가하였다(권고등급 D,
연구단계기술분류 Ⅱ-b).(ⅳ) 충수암으로 인한 복막암종증 환자에 있어 종양감축술 후 복강내 온열 항암화학요법은 안전성 및 유효성을 평가하기에는 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술이라고 평가하였다. (권고등급 D, 연구단계기술분류 Ⅱ-b). (ⅴ) 복막중피종 환자에 있어 종양감축술 후 복강내 온열 항암화학요법은 안전성 및 유효성을 평가하기에는 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술이라고 평가하였다(권고등급 D, 연구단계기술분류 Ⅱ-b).(ⅵ) 위암으로 인한 복막암종증 환자에 있어 종양감축술 후 복강내 온열 항암화학요법은안전성 및 유효성을 평가하기에는 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술이라고 평가하였다.(권고등급 D, 연구단계기술분류 Ⅱ-b).(ⅶ) 복막육종증 환자에 있어 종양감축술 후 복강내 온열 항암화학요법은 안전성 및 유효성을 평가하기에는 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술이라고 평가하였다(권고등급 D, 연구단계기술분류 Ⅱ-b).

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회 검토결과와 함께 2013년 6월 3일 보건복지부장관에게 보고되었다.

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