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허혈성 심혈관 질환자에서의 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포 치료술

Therapeutic Use of Autologous Bone Marrow or Bone Marrow derived Peripheral Blood Stem Cell in Ischemic Heart Disease

신의료기술평가 보고서 2013년 1권 52호 p.1 ~ 553
이무열 (  ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부

모진아 ( Mo Jin-A ) - 한국보건의료연구원
고려진 ( Ko Ryeo-Jin ) - 한국보건의료연구원
이민 ( Lee Min ) - 한국보건의료연구원
신해원 ( Shin Hae-Won ) - 한국보건의료연구원 신의료기술평가본부

Abstract

신청기술 : 허혈성 심혈관 질환자에서의 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포 치료술

허혈성 심혈관 질환자에서의 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포 치료술(Therapeutic Use of Autologous Bone Marrow derived Peripheral Blood Stem Cell in Ischemic Heart Disease)은 허혈성 심혈관 질환자들을 대상으로 심장기능의 향상을 목적으로 골수 줄기세포 또는 말초혈액 줄기세포를 심장 관동맥 또는 심근에 주입하는 시술이다. 이는 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 총 2개의 기관에서 각각 “심근경색증에서의 자가 골수 혹은 골수 유래-말초혈액 줄기세포 치료술”, “스마트프렙 2 및 비맥 2(SmartPReP2 BMAC2)를 이용한 심근경색 및 허혈성 심질환에서의 자가 골수 줄기세포 치료술”이라는 명칭으로 2012년 12월 17일, 2013년 3월 12일에 신청되었다. 이후 제4차 소위원회(2013.8.13)에서는 평가된 대상자에 맞추어 기술명을 ‘허혈성 심혈관 질환자에서의 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포 치료술’로 국문명을 수정함이 바람직하다는 의견이었다. 이에 따라 기술명을 모두 변경하였다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2013년 2월 22일 제2차 신의료기술평가위원회에서 동 기술은 현재 건강보험요양급여비용목록에 등재되어있지 않아 안전성 및 유효성에 대한 평가가 필요한 신의료기술로 판단하였다. 또한, 평가 방법은 체계적 문헌고찰로 순환기내과, 흉부외과, 의학통계학 전문의로 구성된 소위원회에서 평가하도록 심의하였다. 이에 허혈성 심혈관질환자에서의 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포 치료술의 평가를 위한 소위원회는 총 5인으로 구성되어 2013년 4월 9일부터 2013년 9월 6일까지 약 6개월에 걸쳐 총 5회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 검사를 평가하고 검토 결과를 제출하였으며, 2013년 제9차 신의료기술평가위원회 (2013.9.27)에서 동 내용을 토대로 허혈성 심혈관 질환자에서의 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포 치료술의 안전성·및 유효성 평가 결과를 최종 심의하였다.

허혈성 심혈관 질환자에서의 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포 치료술의 평가

평가목적:
허혈성 심혈관 질환자에서의 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포 치료술은 허혈성 심혈관 질환자에서 심장기능을 향상시키는 시술방법으로 안전성 및 유효성을 평가하였다.

평가방법:
허혈성 심혈관 질환자에서의 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포 치료술의 안전성은 시술관련 합병증 및 부작용과 주합병증을, 유효성은 심근경색증 환자에서 좌심실기능 개선 정도와 경색부위 개선 정도를, 협심증 환자에서는 증상 개선 정도를 주요 지표로 평가하였다.허혈성 심혈관 질환자에서의 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포 치료술은 코리아메드를 포함한 8개의 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library 등의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 관련문헌은 [(‘myocardial infarction’ OR ‘coronary artery disease’ OR ‘ischemic heart failure) AND {(‘bone marrow cells’ OR ‘stem cells’) AND (‘therapy’ OR ‘infusion’)}].mp와 관련된 검색어를 활용하여 총 4,954편의 문헌이 검색되었다. 동물실험이나 전임상연구, 원저가 아닌 연구, 회색문헌, 한국어와 영어로 출판되지 않은 연구, 무작위임상시험 연구 유형이 아닌 연구, 세포배양을 수행한 연구, NOGA system을 사용한 연구, 지속출판 및 중복 출판된 연구, 허혈성 심혈관 질환자를 대상으로 하지 않은 연구, 줄기세포 치료술을 수행하지 않은 연구, 적절한 의료결과가 하나 이상 보고되지 않은 연구의 경우는 배제하였다. 중복 검색된 문헌(971편)을 배제하여 총 3,983편을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 허혈성 심혈관 질환자에서의 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포 치료술은 총 36편의 문헌이 최종 평가에 포함되었다. 문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN(Scottish Intercollegiate Guidelines Network)의 도구를 이용하였으며 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.

안전성
허혈성 심혈관 질환자에서의 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포 치료술의 안전성은 주입 방법별로 시술 관련 합병증 또는 부작용 및 시술 후 주합병증을 주요 지표로 평가하였다.시술 관련 합병증 또는 부작용은 8편에서 보고되었으며 이 중 골수 천자, Granulocyte Colony Stimulating Factor(G-CSF) 주입, 세포 주입과 관련된 합병증 또는 부작용은 다음과 같다. 골수 천자 관련 합병증 또는 부작용(2편)은 골수천자부위 발열 및 C-reactive protein(CRP) 상승과 골수 천자부위 혈종이 각각 0.5%(1/204명), 10%(1/10명)이 보고되었다. G-CSF 주입관련 합병증 또는 부작용(2편)은 G-CSF 주입 후 두통 30%(3/10명)(약물로 쉽게 해결), 근육통 또는 골통증이 24.3%(18/74명)로 보고되었으며 그 외에 오심, 피로, 가슴 불편감 등이 1.4~6.8%로 보고되었다. 세포주입 관련 합병증 또는 부작용(2편)은 관동맥 주입군에서 심장효소상승(CK-MB, 정상범 위의 3배 상승)이 중재군에서만 21.4%(3/14명) 보고되었으나 이와 관련된 허혈성 증상 등에 대한 언급은 없었으며 그 외 관상동맥 경련, 일시적 서맥, 경색 관련 동맥의 혈전등이
1.4~4.5%로 보고되었다. 시술 후 주합병증은 관동맥 주입군과 심근 주입군 대상 연구 각각 30편, 5편에서 보고되었다. 주합병증의 통합 위험비에 대한 메타분석 결과 관동맥 주입군에서는 사망률, 심실부정맥 발생, 재협착, 뇌졸중 발생, 암발생에 대해 군간 유의한 차이를 보이지 않았으며 허혈성 심혈관 질환 재발 또는 악화, 재혈관 시술, 심부전 발생 또는 악화에 대해서는 중재군이 더 유의하게 낮게 보고되었다[각각 통합 위험비: 0.54(95%CI 0.33-0.86, p=.01, I2=0%), 0.78(95%CI 0.63-0.96, p=.02, I2=0%), 0.51(95%CI 0.31-0.84, p=.009, I2=0%)]. 심근 주입군에서는 사망률에 대해서만 메타분석을 수행하였으며 통합 위험비가 군간 유의한 차이가 없었다[0.98(95%CI 0.19-4.97), p=.26, I2=25%]. 소위원회에서는 허혈성 심혈관 질환에서 자가 골수 줄기세포 또는 골수 유래 말초혈액 줄기세포 치료술의 안전성에 대해 시술 관련 합병증 또는 부작용 수준은 경미한 수준으로 수용가능하며, 시술 후 주합병증에 대한 메타분석 결과 통합 위험비가 유의하게 낮거나 유사한 수준으로 안전성에는 문제가 없는 것으로 판단하였다.

유효성
허혈성 심혈관 질환자에서의 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포 치료술의 유효성은 심근경색증에서는 좌심실 기능 개선 정도(좌심실 박출률)와 경색부위 개선 정도를, 협심증에서는 증상 개선 정도를 주요 지표로 보고 주입 방법별로 구분하여 분석하였다. 심근경색증 환자 대상 연구는 35편으로 좌심실기능개선 정도와 경색부위 개선 정도는 중재군과 대조군의 변화량(시술 전후 차이)에 대한 차이인 통합 평균차에 대해 메타분석을 수행하였다. 좌심실 박출률의 통합 평균차는 관동맥 주입군(27편), 심근 주입군(5편) 모두 중재군에서 더 유의한 개선을 보였으나 이질성이 높게 보고되었다[각각 통합 평균차: -1.63(95%CI -3.21~-0.06, p=.04, I2=83%), -6.10(95%CI -9.98~-2.22, p=.002, I2=74%)]. 심근경색증의경색크기(%)에 대한 통합 평균차는 관동맥 주입군(7편)에서 -7.48(95%CI -12.34~-2.62, p=.003, 2=95%)로 중재군이 더 유의한 개선을 보였으나 이질성이 높게 보고되었으며, 심근 주입군(2편)에서는 유의한 차이를 보이지 않았다[통합 평균차 -6.94(95%CI -16.04~2.16, p=.14, I2=0%)].협심증 환자 대상 연구는 1편으로 조절되지 않은 흉통이 있는 협심증 환자(intractable angina)대상으로 동 시술을 통한 흉통 증상 빈도 개선 정도 및 Canadian Cardiovascular Society(CCS)기능 개선 정도를 포함한 증상 개선 정도에 대해 보고하였으며, 6개월 후 중재군이 대조군에 비해 흉통 증상 및 CCS 기능 상태가 더 개선된 상태인 것으로 보고하였다.

제언
허혈성 심혈관 질환자에서의 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포 치료술 소위원회는 현재 문헌에 근거하여 질환에 따라 주입방법으로 구분하여 다음과 같이 제언하였다.약물치료나 관상동맥 중재술 등의 기존 치료로도 개선을 보이지 않은 심근경색증 환자에서 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포를 관동맥으로 주입하는 기술의 안전성은 문제가 없으나, 좌심실 박출률의 통합 평균차가 -1.6%로 그 차이가 작고 연구간 이질성이 높아 유효성을 입증할 만한 근거가 부족하다고 판단하여 연구가 더 필요한 단계의 기술로 심의하였다(권고등급 A, 연구단계기술 II-b). 다만, 소수 의견으로 좌심실 박출률의 통합 평균차가 -1.6%로 차이가 작지만 중재군에서 유의한 개선을 보이고 있으며, 약물치료나 관상동맥 중재술 등의 기존 치료로도 개선을 보이지 않은 심근경색증 환자를 대상으로 한다는 점을 감안했을 때 임상적 의의가 있다고 판단하여 유효성에 대한 근거가 있다고 판단하였다. (권고등급 A).약물치료나 관상동맥 중재술 등의 기존 치료로도 개선을 보이지 않은 심근경색증 환자에서 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포를 관상동맥 우회술을 하면서 심근으로 주입하는 기술의 안전성은 문제가 없으며, 좌심실 박출률의 통합 평균차가 6.1%으로 높은 이질성을 감안해도 그 차이가 임상적으로 의의가 있다고 판단하여 유효성에 대한 근거가 있는 것으로 심의하였다(권고등급 A).조절되지 않은 흉통이 있는 협심증 환자에서 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포를 관동맥으로 주입하는 기술은, 관련 문헌 1편에서만 중재군에서 흉통 증상 및 CCS 기능상태가 더 개선된 것으로 보고하고 있어, 안전성 및 유효성을 입증할 만한 근거가 부족한것으로 심의하였다(권고등급 D, 연구단계 기술분류 II-b).신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “허혈성 심혈관질환자에서의 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포 치료술”에 대해 소위원회의 검
토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2013.9.27).약물치료나 관상동맥 중재술 등의 기존 치료로도 개선을 보이지 않은 심근경색증 환자에서 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포를 관동맥으로 주입하는 기술의 안전성은 문제가 없으나, 좌심실 박출률의 통합 평균차가 -1.6%로 그 차이가 작고 연구간 이질성이 높아 유효성을 입증할 만한 근거가 부족하다고 판단하여 연구가 더 필요한 단계의 기술로 심의하였다(권고등급 A, 연구단계기술 II-b).약물치료나 관상동맥 중재술 등의 기존 치료로도 개선을 보이지 않은 심근경색증 환자에서 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포를 관상동맥 우회술을 하면서 심근으로 주입하는 기술의 안전성은 문제가 없으며, 좌심실 박출률의 통합 평균차가 -6.1%으로 높은 이질성을 감안해도 그 차이가 임상적으로 의의가 있다고 판단하여 유효성에 대한 근거가 있는 것으로 심의하였다(권고등급 A). 조절되지 않은 흉통이 있는 협심증 환자에서 자가 골수 혹은 골수 유래 말초혈액 줄기세포를 관동맥으로 주입하는 기술은, 관련 문헌 1편에서만 중재군에서 흉통 증상 및 CCS 기능
상태가 더 개선된 것으로 보고하고 있어, 안전성 및 유효성을 입증할 만한 근거가 부족한 것으로 심의하였다(권고등급 D, 연구단계 기술분류 II-b).

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2013년 10월 10일 보건복지부장관에게 보고되었으며, 보건복지부 고시 제2013-178호(2013년 11월 22일)로 개정 고시되었다.

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