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갑상선암 수술환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사

BRAF Mutation Test for Thyroid Cancer

신의료기술평가 보고서 2015년 1권 13호 p.1 ~ 249
박종연 ( Park Chong-Yon ) - 한국보건의료연구원

이월숙 ( Lee Worl-Sook ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부
이경민 ( Lee Kyung-Min ) - 한국보건의료연구원
고려진 ( Ko Ryeo-Jin ) - 한국보건의료연구원
이민 ( Lee Min ) - 한국보건의료연구원
설아람 ( Sul Ah-Ram ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부
정지영 ( Jeong Ji-Young ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부

Abstract

신청기술 : 갑상선암 수술환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사

갑상선암 수술환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사는 갑상선암의 예후 판단, 적절한 표적치료제선택을 목적으로 BRAF (B-type Raf Kinase) 유전자 돌연변이 유무를 확인하는 검사로 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]” 라는 명칭으로 2014년 4월 9일 신청되었다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2014년 제5차 신의료기술평가위원회(2014.6.13.)에서 동 검사는 안전성 및 유효성에 대한 평가가 필요한 신의료기술평가 대상이며, 병리과 2인, 진단검사의학과 1인, 내분비내과 1인, 내분비외과 1인, 이비인후과 1인 총 6인으로 구성된 소위원회를 통해 체계적 문헌고찰 방법으로 평가하도록 심의하였다. 갑상선암 수술환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사의 안전성 및 유효성 평가를 위한 소위원회는 2014년 8월 26일부터 2014년 12월 29일까지 총 4회 운영되었으며, 소위원회 검토 결과는 2015년 1월 23일 제 1차 신의료기술평가위원회에 상정되어 최종 심의되었다.

갑상선암 수술환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사의 평가

평가 목적:
갑상선암 수술환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사의 평가는 BRAF 유전자 돌연변이 유무에 따른 재발률 및 생존율, 임상병리학적 특성과의 관계, 치료방향 결정을 분석한 후, 이를 고려하여 동 기술의 안전성과 유효성을 평가하였다.

평가 방법:
갑상선암 수술환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사에 관한 문헌검색은 KoreaMed를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library의 국외데이터베이스를 이용하였다. 검색 전략에 따라 총 2,151편의 문헌이 검색되었다. 중복검색된 문헌 701편을 제외한 1,450편을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 총 35편(국내문헌 0편, 국외문헌 35편)을 최종 선택하였다. 문헌 검색부터 선택기준 적용 및 자료 추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN(Scottish Intercollegiate Guidelines Network)의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하여 평가 결과를 기술하였다.

안전성
갑상선암 수술환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사의 안전성은 동 검사가 대상자의 확진검체(수술검체)를 이용하여 이뤄지므로, 환자에게 별도의 직접적인 위해를 가하지 않으므로 안전성에는 문제가 없다고 평가하였다.

유효성
갑상선암 수술환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사의 유효성은 총 35편(RCT 1편, 코호트연구 34편)에 근거하여 평가하였으며, 예후 예측((i) 재발률, (ii) 생존율/사망률, (iii) BRAF 유전자 돌연변이와 임상병리학적 특성과의 관계)과 의료결과에의 영향으로 평가하였다. 예후 예측은 총 34편의 문헌에 의해 평가되었다. 재발률은 총 25편의 문헌에 의해 평가되었으며, 메타분석 결과(21편) BRAF 유전자 돌연변이 양성 환자에서의 재발 상대위험비가 유의하게 높은 것으로 나타났다(RR 1.84, 95% CI1.54~2.20, I2=42%; p<.001). 생존율/사망률은 총 22편의 문헌에 의해 평가되었으며, BRAF 유전자 돌연변이와 생존율/사망률과의 관계가 유의하다고 보고한 문헌 11편 중, 8편의 문헌이 무질병/무재발/무잔류/무원격전이 생존율을 보고하였다.
소위원회에서는 BRAF 유전자 돌연변이 양성인 갑상선암 수술 환자에서 재발률의 상대 위험비가 유의하게 높고, 재발과 관계있는 무질병/무재발/무잔류/무원격전이 생존율이 전반적으로 낮은 것으로 판단하여 BRAF 유전자가 재발률을 예측하는 데 중요한 지표인 것으로 판단하였다. BRAF 유전자 돌연변이와 임상병리학적 특성과의 관계 중 ① 림프절 전이를 보고한 문헌은 총 30편으로, 메타분석 결과(27편) BRAF 유전자 돌연변이 양성 환자에서 림프절 전이의 상대 위험비가 유의하게 높은 것으로 나타났다(RR 1.28; 95% CI 1.21~1.36; I2=77%; p<.001). ②갑상선외 침범을 보고한 문헌은 총 22편으로, 메타분석 결과(19편) BRAF 유전자 돌연변이
양성환자에서의 갑상선외 침범의 상대위험비가 유의하게 높은 것으로 나타났다(RR 1.45; 95% CI 1.32~1.60; I2=52%; p<.001). ③ 원격전이를 보고한 문헌은 총 16편으로, 메타분석 결과(13편) BRAF 유전자 돌연변이 양성 환자에서의 원격전이의 상대위험비는 1.24 (95% CI0.86~1.79; I2=0%; p=.24)로 유의하지 않았다. ④ 다발성을 보고한 문헌은 총 20편으로, 메타분석 결과(18편) BRAF 유전자 돌연변이 양성 환자에서의 다발성 상대위험비는 1.08 (95% CI 0.98~1.20; I2=0%; p=.12)로 유의하지 않은 것으로 나타났다. ⑤ 병기를 보고한 문헌은 총 26편으로, 메타분석 결과(22편) BRAF 유전자 돌연변이 양성 환자에서 병기 III-IV 상대 위험비가 유의하게 높았다(RR 1.53; 95% CI 1.37~1.71; I2=33%, p<.001)). ⑥ 종양의 크기는 총 16편의 문헌에서 보고되었으며, 4편의 문헌에서 BRAF 유전자 돌연변이 양성 환자의 종양의 크기가 유의하게 큰 것으로 보고하였고, 다변량분석을 시행한 1편의 문헌에서는 BRAF 유전자돌연변이와 종양의 크기는 유의한 관계가 아닌 것으로 나타났다. 소위원회는 임상병리학적 특성 중 림프절전이, 갑상선외 침범, 병기 III~IV의 상대 위험도가 BRAF 돌연변이 양성 환자에서 유의하게 높으며, 이는 갑상선암의 악성도와 연관이 있은
것으로 판단되므로, 수술 후 환자의 예후를 예측하고 관리하는데 있어 BRAF 유전자 돌연변이를 확인하는 것이 의미있는 검사라는 의견이었다. 의료결과에의 영향은 1편의 문헌에서 sorafenib투여군과 위약군간의 치료결과의 차이를 비교하였으며, BRAF 유전자 돌연변이 검사를 시행한 환자군에서는 BRAF 유전자 돌연변이 유무에 관계없이 위약군과 비교하여 sorafenib을 투여한 환자군의 무진행 생존율이 유의하게 길었다(BRAF+: p=.02; BRAF-: p<.001). 다변량분석 시, 유두암 환자에서 BRAF 유전자 돌연변이 유무는 무진행 생존의 이득을 예측할 수 있는 독립적인 지표가 아닌 것으로 보고하였다(RR 0.67; 95% CI 0.41~1.10; p=.115). 이에 소위원회에서는 BRAF 유전자 돌연변이 양성환자에서 표적치료제의 반응이 유의하게 뛰어나다는 근거는 불충분한 것으로 판단하였다.

제언

갑상선암 수술환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사 소위원회는 현재 문헌에 근거하여 다음과 같이 제언하였다.
갑상선암 수술환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사는 안전성의 문제가 없으며, 수술 후 환자의 예후 예측을 통해 집중적인 추적관찰과 관리를 하는데 도움을 줄 수 있는 검사로써의 유용성이 있어 안전성 및 유효성이 있는 검사로 평가하였다(권고등급 C). 단, 갑상선암수술환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사는 표적치료제 선택을 결정하는 데에는 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술로 평가하였다(권고등급 B, 기술분류 II-a). 신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “갑상선암 수술환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사”에 대해 소위원회 및 분과위원회의 검토 결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2015.1.23.). 갑상선암 수술환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사는 안전성의 문제가 없으며, 수술 후 환자의 예후 예측을 통해 집중적인 추적관찰과 관리를 하는데 도움을 줄 수 있는 검사로써 의 유용성이 있어 안전성 및 유효성이 있는 검사로 평가하였다(권고등급 C). 단, 갑상선암 수술환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사는 표적치료제 선택을 결정하는 데에는 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술로 평가하였다(권고등급 B, 기술분류 II-a).

신의료기술평가위원회 보고

신의료기술평가위원회(2015.3.27.)는 갑상선암 수술환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사의 평가에 포함된 문헌(예후예측 목적 34편)에서 보고된 ‘BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사] [중합효소연쇄반응] [중합효소연쇄반응-교잡반응법] [중합효소연쇄반응-단일쇄구조변이형분석법] [중합효소연쇄반응-제한효소절편길이다형법]’을 안전하고 유효한 검사로 인정하는 것이 적절하다는 검사 전문 소위원회의 검토결과에 동의하였다.

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2015년 2월 6일 보건복지부장관에게 보고되었으며, 보건복지부 고시 제2015-24호(2015.4.8.)로 개정?고시되었다.

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