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C형 간염 바이러스, 다클라타스비르-아수나프레비르 병용 내성 돌연변이 [염기서열검사]

Hepatitis C virus, Daclatasvir-Asunaprevir combination resistance Mutation [Sequencing]

신의료기술평가 보고서 2016년 1권 19호 p.1 ~ 109
김석현 ( Kim Seok-Hyun ) - 한국보건의료연구원

모진아 ( Mo Jin-A ) - 한국보건의료연구원
방희영 ( Bang Hee-Young ) - 한국보건의료연구원
최원정 ( Choi Won-Jung ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술 : C형 간염 바이러스, 다클라타스비르-아수나프레비르 병용 내성 돌연변이[염기서열검사]

C형 간염 바이러스, 다클라타스비르-아수나프레비르 병용 내성 돌연변이 [염기서열검사]는 유전자형 1b인 만성 C형 간염 환자를 대상으로 다클라타스비르 염산염(NS5A 억제제)과 아수나프레비르(NS3/NS4A 단백분해효소억제제) 병용치료에 대한 12주 지속 바이러스 반응을 예측하기 위해 DNA염기서열상에서 NS5A부위의 31번(NS5A-L31), 93번(NS5A-Y93), NS3부위의 168번(NS3-D168)의 돌연변이를 확인하는 검사로 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라, 2015년 1월 7일 “C형간염바이러스약제내성 유발 돌연변이검사”란 명칭으로 신청되었다. 제1차 소위원회에서는(2015.8.3.) 동 검사의 목적을 명확히 하고 자 기술명을 “C형 간염 바이러스, 다클라타스비르-아수나프레비르 병용 내성 돌연변이 [염기서열검사]”로 변경하였다. 하지만, 동 검사의 임상적 유용성을 확인하기 위해 검사방법을 제한하지 않고 평가하기로 하여 제3차 소위원회에서는 기술명을 “C형 간염 바이러스, 다클라타스비르-아수나프레비르 병용 내성 돌연변이”로 변경하였다. 2016년 1월 22일 제1차 신의료기술평가위원회에서 검사 방법을 명확히 하고자 기술명을 “C형 간염 바이러스, 다클라타스비르-아수나프레비르 병용 내성 돌연변이 [염기서열검사](HCV, Daclatasvir-Asunaprevir combination resistance Mutation [Sequencing])”로 재수정하였다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2015년 제6차 신의료기술평가위원회(2015.6.22.)에서는 유전자형 1b인 만성 C형 간염환자를 대상으로 약제 내성 유무를 확인하여 환자에게 효과적인 치료약물을 선택하는데 도움이 되는 검사법으로 안전성 및 유효성에 대한 평가가 필요한 신의료기술 평가대상으로 판단하여, 소화기내과(간 전공) 3인, 진단검사의학과 3인, 근거기반의학 1인 총 7인으로 소위원회를 구성하여 체계적 문헌고찰 방법으로 평가하도록 심의하였다. 이에 총 7인으로 구성된 소위원회는 2015년 8월 3일부터 2016년 1월까지 활동하였으며, 총 4회의 소위원회 운영을 통해 현존하는 문헌적 근거에 따라 C형 간염 바이러스, 다클라타스비르-아수나프레비르 병용 내성 돌연변이 [염기서열검사]의 안전성 및 유효성에 대해 평가하였으며, 2016년 1월 22일 제1차 신의료기술평가위원회에 상정하여 최종 심의하였다.

C형 간염 바이러스, 다클라타스비르-아수나프레비르 병용 내성 돌연변이 [염기서열검사]의 평가

평가목적
C형 간염 바이러스, 다클라타스비르-아수나프레비르 병용 내성 돌연변이 [염기서열검사]는 유전자형 1b인 만성 C형 간염 환자를 대상으로 다클라타스비르 염산염과 아수나프레비르병용치료에 대한 12주 지속 바이러스 반응을 예측하기 위해 DNA염기서열상에서 NS5AL31, NS5A-Y93, NS3-D168의 돌연변이를 확인하는 검사로서 이에 대한 안전성과 유효성을 평가하였다.

평가방법
동 검사의 대상환자는 유전자형 1b인 만성 C형 간염 환자이며, 중재검사는 C형 간염 바이러스, 다클라타스비르-아수나프레비르 병용 내성 돌연변이 검사로 제1차 소위원회에서는 동검사의 검사방법을 제한하지 않고 평가하기로 하였으며, NS5A-L31, NS5A-Y93, NS3-D168 유전자 자리의 돌연변이 검사로 하였다. 유효성은 돌연변이 검출률, 유전형과 표현형의 관련성, 의료결과에 미치는 영향으로 보았다. 제1차 소위원회에서는 염기서열검사가 돌연변이 유전자를 검출하는 기본적인 검사로 진단의 정확성에 대해 의료결과를 보고한 문헌이 없어 다클라타스비르와 아수나프레비르 병용치료 내성 돌연변이 유전자 검출과 유전형과 표현형의 관련성으로 평가하기로 하였다. 염기서열검사 외의 검사법을 이용하여 의료결과를 보고한 문헌에 대해서는 적절한 의료결과만을 추출하기로 하고, 해당 검사법에 대한 진단정확성은 평가하지 않았다. 국내문헌은 KoreaMed를 중심으로 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library 등의 국외데이터베이스를 이용하였다. 관련문헌은 ‘다클라타스비르’ 와 ‘아수나프레비르’등 과 관련된 검색어를 활용하여 총 425편이 검색되었고, 동물 실험이나 전임상연구, 원저가 아닌 연구, 한국어와 영어로 출판되지 않은 연구, 초록만 발표된 연구, 유전자형 1b인 만성 C형 간염환자를 대상으로 수행하지 않은 연구, C형 간염 바이러스, 다클라타스비르-아수나프레비르 병용 내성 돌연변이 검사를 수행하지 않은 연구, 적절한 의료결과가 하나 이상 보고되지 않은 연구는 배제하였다. 중복 검색된 문헌(국외 64편)을 배제하여 총 361편을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하였으며 총 7편의 문헌(국외 7편)이 최종평가에 포함되었다. 문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network)의 도구를 이용하였으며 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.

안전성
동 검사의 안전성은 환자의 혈액을 채취하여 체외에서 이루어지기 때문에 인체에 직접적인 위해를 가하지 않으므로 검사 수행에 따른 안전성에는 문제가 없는 것으로 평가하였다.

유효성
동 검사의 유효성은 돌연변이 검출률, 유전형과 표현형의 관련성, 의료결과에 미치는 영향(예후예측, 치료약제변경)에 대해 유전자 부위별로 나누어 평가하였다. 간경변 여부, 고령여부, 기왕력 여부에 따라 의료결과를 추가로 확인하고자 하였으나, 이를 보고한 문헌이 없어 확인할 수 없었다.

NS5A-L31
돌연변이 검출률에 대해 6편의 문헌에서 보고하였다. 다클라타스비르-아수나프레비르 병용치료 전 NS5A-L31유전자 검출률은 0~5.7%였으며, 치료 후에는 0~16.1%로 상승하였다. 의료결과에 미치는 영향은 2편의 문헌에서 12주 후 지속 바이러스 반응을 보고하였다. L31 자리 유전자변이가 있는 환자의 지속 바이러스 반응은 40.1~50.0%에서 나타났으며, 유전자변이가 관찰되지 않은 환자 군에서는 43.9~90.3%에서 지속 바이러스 반응이 나타났다. 돌연변이가 있는 환자 중 기존 치료 실패군에서는 8.3~50.0%에서 지속 바이러스 반응이 나타났으며, 인터페론 복용 불가능 환자(Interferon ineligible/intolerant)군에서는 0~57.1%에서 지속 바이러스 반응을 보였다.

NS5A-Y93
돌연변이 검출률에 대해 6편의 문헌에서 보고하였다. 다클라타스비르-아수나프레비르 병용치료 전 NS5A-Y93유전자 검출률은 6.9~32.5%였으며, 치료 후에는 0.6~57.1%로 상승하였다. 의료결과에 미치는 영향은 2편의 문헌에서 12주 후 지속 바이러스 반응을 보고하였다. Y93자리 유전자변이가 있는 환자의 지속 바이러스 반응은 0~37.5%에서 나타났으며, 유전자 변이가 관찰되지 않은 환자 군에서는 43.9~90.3%에서 지속 바이러스 반응이 나타났다. 돌연변이가 있는 환자 중 기존 치료 실패군에서는 0~40.0%에서 지속 바이러스 반응을 보였으며, 인터페론 복용 불가능 환자 군에서는 10.0~33.3%에서 지속 바이러스 반응을 보였다.

NS3-D168
돌연변이 검출률에 대해 6편의 문헌에서 보고하였다. 다클라타스비르-아수나프레비르 병용치료 전 NS3-D168유전자 검출률은 0~0.7%였으며, 치료 후에는 8.9~54.3%로 상승하였다. 의료결과에 미치는 영향은 2편의 문헌에서 12주 후 지속 바이러스 반응을 보고하였다. NS3-D168자리 유전자변이가 있는 환자의 지속 바이러스 반응은 0~50.0%에서 나타났으며, 유전자 변이가 관찰되지 않은 환자 군에서는 43.9~90.3%에서 지속 바이러스 반응이 나타났다. 돌연변이가 있는 환자 중 NS3-D168유전자 돌연변이 환자의 결과만을 제시한 2편의 연구에서는 기존 치료 실패군에서는 지속 바이러스 반응을 보인 환자가 없었으며, 인터페론 복용불가능 환자군에서는 1명에서 지속 바이러스 반응을 보였고 지속 바이러스 반응을 보이지 않은 환자는 없었다.

제언

C형 간염 바이러스, 다클라타스비르-아수나프레비르 병용 내성 돌연변이 [염기서열검사] 소위원회에서는 이러한 문헌적 근거를 토대로 소위원회에서는 다음과 같이 제언하였다. C형 간염 바이러스, 다클라타스비르-아수나프레비르 병용 내성 돌연변이 [염기서열검사] 검사의 임상적 유용성 및 유효성을 판단하기에는 군간 비교된 연구가 없어 문헌적 근거를 통한 유효성 확인에는 제한이 있으나, 임상 환경을 고려 시 동 검사를 시행하지 않음으로 인해 다클라타스비르 염산염-아수나프레비르 병용치료를 하는 유전자형 1b인 만성 C형 간염환자가 겪을 수 있는 약물 부작용(예, 간 독성, 간 부전)과 경제적 비용을 고려하여 안전성 및 유효성이 있는 검사로 평가하였다(권고등급 D). 신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조 제6항에 의거 “C형 간염 바이러스, 다클라타스비르-아수나프레비르 병용 내성 돌연변이”에 대한 소위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2016.1.22.). C형 간염 바이러스, 다클라타스비르-아수나프레비르 병용 내성 돌연변이 [염기서열검사]는 약제내성과 유전자 돌연변이에 대한 임상적 연관성을 확인하기 어려워 아직은 연구가 더 필요한 연구단계 기술로 평가하였다(권고등급 D, 기술분류 II-b).

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2016년 2월 11일 보건복지부장관에게 보고되었다.

키워드

C형 간염; 다클라타스비르; 아수나프레비르; 약제내성; 안전성; 유효성
Hepatitis C; daclatasvir; asunaprevir; drug resistance; safet; effectiveness
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