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미생물 직접 동정검사 [질량분석법]

Direct Identification of Bacteria [MALDI-TOF MS]

신의료기술평가 보고서 2016년 1권 50호 p.1 ~ 259
김석현 ( Kim Seok-Hyun ) - 한국보건의료연구원

김수연 ( Kim Su-Yeon ) - 한국보건의료연구원
박선영 ( Park Sun-Young ) - 한국보건의료연구원
이경민 ( Lee Kyung-Min ) - 한국보건의료연구원
고려진 ( Ko Ryeo-Jin ) - 한국보건의료연구원
최원정 ( Choi Won-Jung ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술 : 미생물 직접 동정검사 [질량분석법]

미생물 직접 동정검사 [질량분석법] (Direct Identification of Bacteria [MALDI-TOF MS])는 미생물 감염 의심환자를 대상으로 감염의 원인균을 알아보기 위하여 시행하는 미생물 동정검사(MALDI-TOF)에 사용할 혈액배양 양성 검체 및 소변검체를 액체 배양병에서 직접 전처리하여 검체 획득에 소요되는 시간을 절약할 수 있는 검사로 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제 3조의 규정에 따라 “질량분석기(MALDI-TOF)를 이용한 미생물 신속 동정의 전처리 방법(Sample preparation method for fast bacterial identification by MALDI-TOF)”이라는 명칭으로 2015년 9월 3일에 신청되었다. 이후 2016년 제6차 신의료기술평가위원회(2016.6.24.)에서는 검사에 대한 적절한 표현을 고려하여 “미생물 직접 동정검사 [질량분석법] (Direct Identification of Bacteria [MALDI-TOF MS])”로 변경하였다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2015년 제10차 신의료기술평가위원회(2015.10.23.)에서 미생물 직접 동정검사 [질량분석법]는 현재 건강보험요양급여비용 목록에 등재되어 있지 않으므로 평가할 필요성이 있는 신의료기술평가 대상으로 판단하였다. 또한, 평가방법은 체계적 문헌고찰 방법을 이용하여 감염내과 3인, 진단검사의학과 2인, 소아청소년과(감염) 1인, 근거기반의학과 1인, 총 7인으로 구성된 소위원회에서 평가하도록 심의하였다.소위원회에서는 2016년 1월 12일부터 2016년 5월 10일까지 총 4회의 회의를 통해 선택된 연구의 결과에 따라 동 검사를 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 제6차 신의료기술평가위원회(2016.6.24.)에서 동 내용을 토대로 미생물 직접 동정검사 [질량분석법]의 안전성 및 유효성 평가결과를 최종심의하였다.

미생물 직접 동정검사 [질량분석법] 평가

평가목적
미생물 직접 동정검사 [질량분석법]는 MALDI-TOF에 사용할 혈액배양 양성 검체 및 소변 검체를 액체 배양병에서 직접 전처리하여 검체 획득에 소요되는 시간을 절약할 수 있는 검사로, 동 검사의 안전성과 유효성을 평가하였다.

평가방법
미생물 직접 동정검사 [질량분석법]의 안전성은 동 검사가 혈액 및 소변 검체를 채취하여 체외에서 이루어지는 체외진단검사로 별도 지표를 통하여 평가하지는 않았으며, 유효성은 대표적인 비교검사와의 미생물 동정 일치율, 미생물 동정 불일치율, 검사 소요 시간 등을 산출하여 이를 판단하였다. 문헌검색은 KoreaMed를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE
및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 검색전략을 통해 총 1,434편의 문헌을 검색하였고, 동물실험 및 전임상연구, 원저가 아닌 연구, 한국어 및 영어로 출판되지 않은 연구, 회색문헌 또는 증례보고, 미생물 감염이 의심되는 환자를 대상으로 수행하지 않은 연구, 대상검체(혈액배양 양성, 소변)를 대상으로 수행하지 않은 연구, 미생물 직접 동정검사 [질량분석법]을 수행하지 않은 연구, 적절한 비교검사(고체배지배양법)와 비교되지 않은 연구, 적절한 의료결과가 보고되지 않은 연구의 경우는 배제하였다. 중복 검색된 문헌(371편)을 제외하여 총 1,063편을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 총 41편의 문헌이 최종
평가에 포함되었다. 문헌검색부터 선택기준 적용 및 문헌의 질 평가 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)의 도구를 이용하였으며 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하여 평가결과를 기술하였다.

평가결과

안전성
미생물 직접 동정검사 [질량분석법]의 안전성은 환자의 혈액 및 소변 검체를 채취하여 환자의 체외에서 이루어지는 검사로서 검체 채취 과정 외에는 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않으며, 일반적인 주의사항 외 추가 위험은 없는 것으로 평가하였다.

유효성
미생물 직접 동정검사 [질량분석법]의 유효성은 총 41편의 문헌을 근거로 혈액배양 양성 검체 및 소변검체로 구분하여 미생물 동정 일치율, 동정 불일치율, 검사소요시간 지표에 대해 평가하였다. 미생물의 동정 일치율과 동정 불일치율은 속 수준, 종 수준의 중앙값(median) (Interqutile range, IQR: Q1~Q3)으로 제시하고, 범위를 제시할 수 없는 경우는 중앙값
만 제시하였다.

미생물 동정 일치율

미생물 동정 일치율은 미생물의 개수에 따라 단일미생물, 복합미생물로 구분하였고, 단일미생물은 미생물의 종류에 따라 전체 미생물, 그람양성균, 그람음성균, 효모로 분류하였다. 세부군 분석으로 감염에 주요한 원인이 되는 그람양성균인 Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Strepatococcus pneumoniae, 그람음성균인 Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae,
Pseudomonas aeruginosa, 효모인 Candida parapsilosis, Candida albicans, Candida glabrata를 추가로 검토하였다. 복합미생물은 한 가지 균을 동정한 경우, 모든 균을 동정한 경우로 구분하였다.
i) 혈액배양 양성 검체
단일미생물의 동정일치율은 총 36편의 문헌을 근거로 평가하였다. ① 미생물(전체)에 대해서는 총 28편에서 보고되었고, 속 수준 80.8%(IQR: 68.4 ~ 87.3%), 종 수준 64.0%(IQR: 52.0 ~78.5%)이었다. 미동정률을 고려하였을 경우, 속 수준 100%(IQR: 99.0 ~ 100%), 종 수준81.2%(IQR: 65.0 ~ 92.8%)이었다. ② 그람양성균(전체)에 대해서는 총 27편에서 보고되었고,속 수준 68.4%(IQR: 54.0 ~ 74.4%), 종 수준 52.6%(IQR: 33.1 ~ 66.0%)이었으며, Staphylococcus aureus는 속 수준 94.1%(IQR: 75.4 ~ 100%), 종 수준 80.0%(IQR: 50.4 ~ 95.6%), Streptococcus agalactiae는 속 수준 100%(IQR: 79.2 ~ 100%), 종 수준 83.3%(IQR: 50.0 ~ 100%), Streptococcus pneumoniae는 속 수준 18.2%(IQR: 0.0 ~ 58.4%), 종 수준 18.2%(IQR: 0.0 ~ 58.4%)이었다. ③ 그람음성균(전체)에 대해서는 총 28편에서 보고되었고, 속 수준 90.1%(IQR: 78.1 ~ 93.3%), 종 수준 83.5%(IQR: 73.3 ~ 89.9%)이었으며, scherichia coli는 속 수준 100%(IQR: 95.7 ~ 100%), 종 수준 95.7%(IQR: 90.1 ~ 100%), Klepsiella pneumoniae는 속 수준 100%(IQR: 89.5 ~ 100%), 종 수준 91.1%(IQR: 83.3 ~ 100%), Pseudomonas aeruginosa는 속 수준 100%(IQR: 92.3 ~ 100%), 종 수준 100%(IQR: 78.7 ~ 100%)이었다. ④ 효모(전체)에 대해서는 총 15편에서 보고되었고, 속 수준 41.5%(IQR: 14.2 ~ 44.0%), 종 수준 33.3%(IQR: 0.0 ~ 47.1%)이었으며, Candida parapsilosis는 속 수준 50.0%(IQR: 11.1 ~ 100%), 종 수준 50.0%(IQR: 25.0 ~ 50.0%), Candida albicans는 속 수준 91.7%(IQR: 58.3 ~ 100%), 종 수준 66.7%(IQR: 0.0 ~ 91.7%), Candida glabrata는 속 수준0.0%(IQR: 0.0 ~ 56.3%). 종 수준 0.0%(IQR: 0.0 ~ 50.9%)이었다. 복합미생물의 동정 일치율은 총 19편의 문헌을 근거로 평가하였다. ① 한 가지 균 동정시속 수준 80.4%(IQR: 56.9 ~ 90.7%), 종 수준 69.8%(IQR: 42.2 ~ 90.7%), ② 모든 균 동정시속 수준 0.0%(IQR: 0.0 ~ 9.0%), 종 수준 0.0%(IQR: 0.0 ~ 2.3%)이었다. 미동정률을 고려하였을 경우,① 한 가지 균 동정시 속 수준 100%(IQR: 98.6 ~ 100%), 종 수준 100%(IQR: 78.3 ~ 100%), ②모든 균 동정시 속 수준 0.0%(IQR: 0.0 ~ 9.7%), 종 수준 0.0%(IQR: 0.0 ~ 2.7%)로 보고되었다.
i) 소변검체
단일미생물의 동정 일치율은 총 6편의 문헌을 근거로 평가하였다. ①미생물(전체)에 대해서는 총 4편에서 보고되었고, 속 수준 94.4%(IQR: 88.6 ~ 96.4%), 종 수준 87.7%(IQR: 83.3 ~90.0%)이었으며, 미동정률을 고려하였을 경우, 속 수준 100%(IQR: 99.5 ~ 100%), 종 수준94.2%(IQR: 89.5 ~ 98.0%)이었다. ② 그람양성균(전체)에 대해서는 총 4편에서 보고되었고, 속수준 44.4%, 종 수준 44.4%이었으며, Staphylococcus aureus는 속 수준 100%, 종 수준75.0%(IQR: 75.0 ~ 87.5%), Streptococcus agalactiae는 속 수준 25.0%(IQR: 12.5 ~ 37.5%), 종 수준25.0%(IQR: 0.0 ~ 62.5%)이었다. ③ 그람음성균(전체)에 대해서는 총 5편에서 보고되었고, 속수준 96.1%, 종 수준 84.3%(IQR: 80.4 ~ 88.2%)이었으며, Escherichia coli는 속 수준 97.9%(IQR:97.7 ~ 98.0%), 종 수준 94.7%(IQR: 90.0 ~ 97.6%), Klepsiella pneumoniae는 속 수준 100%, 종 수준 96.3%(IQR: 88.2 ~ 100%), Pseudomonas aeruginosa는 속 수준 62.5%(IQR: 56.3 ~ 68.8%), 종수준 67.5%(IQR: 57.5 ~ 77.7%)로 보고되었다. ④ 효모(전체)에 대해서는 총 2편에서 보고되었으며 속 수준 32.0%, 종 수준 20.0%이었으며, Candida albicans는 속 수준 50.0%, 종 수준50.0%, Candida glabrata는 속 수준 25.0%, 종 수준 62.5%(IQR: 43.8 ~ 81.3%)이었다. 복합미생물의 동정 일치율은 총 2편의 문헌을 근거로 평가하였다. ① 한 가지 균 동정시 종 수준 20.0%, ② 모든 균 동정시 종 수준 0.0%이었다. 미동정률을 고려하였을 경우, ① 한
가지 균 동정시 종 수준 100%, 모든 균을 동정시 종 수준 0.0%로 보고되었다.

미생물 동정 불일치율
미생물 동정 불일치율은 단일미생물, 복합미생물에 대한 미생물 동정오류와 미동정률로 평가하였다.
i) 혈액배양 양성 검체
단일미생물의 동정 불일치율은 총 31편의 문헌을 근거로 평가하였다. ① 미생물 동정 오류는 속 수준 0.5%(IQR: 0.0 ~ 1.8%), 종 수준 1.0%(IQR: 0.3 ~ 2.7%), ② 미동정률은 18.3%(IQR:8.6 ~ 28.8%)로 보고되었다. 복합미생물의 동정 불일치율은 총 13편의 문헌을 근거로 평가하였다. ① 미생물 동정 오류는 속 수준 0.0%(IQR: 0.0 ~ 3.6%), 종 수준 0.0%(IQR: 0.0 ~ 3.7%), ② 미동정률은 25.0%(IQR:13.6 ~ 39.3%)로 보고되었다.ii) 소변검체 단일미생물의 동정 불일치율은 총 4편의 문헌에서 평가하였다. ① 미생물 동정 오류는 속 수준 0.7%(IQR: 0.4 ~ 2.2%), 종 수준 1.0%(IQR: 0.4 ~ 1.7%), ② 미동정률은 7.3%(IQR: 4.5 ~15.2%)로 보고되었다
복합미생물의 동정 불일치율을은 총 2편의 문헌에서 평가하였다. ① 미생물 동정 오류를 고한 문헌은 없었고, ② 미동정률은 62.8%(IQR: 54.1 ~ 71.4%)로 보고되었다.

검사소요시간
검사소요시간은 혈액배양 양성 검체를 이용한 총 13편의 문헌을 근거로 평가하였고, 중재검사에 소요되는 시간은 20분 ~ 1시간이고, 비교검사(미생물 동정검사(고체배지배양법))에 소요되는 시간은 18.1 ~ 39.8시간으로 보고되었다.

제언
미생물 직접 동정검사 [질량분석법] 소위원회는 이러한 문헌적 근거를 토대로 다음과 같은 안을 제시하였다.
동 검사의 미생물 동정 일치율이 미동정률을 고려하였을 경우 우수하였고, 대부분 주요 원인균에서는 동정 일치율이 높으므로 유용한 검사라는 의견이었다. 다만, 일부 그람양성균에서의 동정 일치율이 낮게 보고되긴 하였으나 이는 세포벽의 펩티도글리칸(peptidoglycan) 층이 두껍기 때문일 것이라는 의견이었고, 효모의 경우에는 혈액배양 양성 검체에 드물게 검출되기 때문에 동정할 수 있는 균의 수가 적어 동정 일치율이 낮게 보고되었다는 의견이 이었다. 미생물 동정 불일치율에 대해서는 미생물 미동정률이 높았으나 이는 사용된 질량분석기의 기계적 제한점 및 미생물 특성에 기인한 것으로 전처리 방법에 따른 미동정률로 보기 어려우며, 미생물 동정 오류가 낮아 임상적으로 유효한 검사라는 의견이었다. 검사소요시간에 대해서는 동 검사가 고체배지에서 균을 배양하는 24시간 이상을 절약할 수 있는 검사로, 신속하게 미생물 동정을 한다는 점에서 임상적 유용성이 있다는 의견이었다. 따라서 이러한 문헌적 근거를 토대로 소위원회에서는 미생물 직접 동정검사 [질량분석법]는 미생물 감염이 의심되는 환자의 혈액배양 양성 검체와 소변 검체로부터 감염원인균을 신속하게 진단하는데 안전성 및 유효성이 있는 검사라고 평가하였다(권고등급 C). 신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조 제6항에 의거 “미생물 직접 동정검사 [질량분석법]”에 대해 소위원회 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2016.6.24.). 미생물 직접 동정검사 [질량분석법]는 미생물 감염이 의심되는 환자의 혈액배양 양성 검체와 소변검체로부터 감염 원인균을 신속하게 진단하는데 안전성 및 유효성이 있는 검사이다(권고등급 C).

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회 검토결과와 함께 2016년 7월 5일 보건복지부장관에게 보고되었으며, 보건복지부 고시 제2016-126호(2016.7.13.)로 개정·고시되었다.

키워드

혈액; 소변; 미생물; 직접 동정; 질량분석기; 유효성; 안전성
Blood; Urine; Bacteria; Direct identification; MALDI-TOF; effectiveness; safty
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