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FLT3 유전자, ITD 변이 [핵산증폭법]

FLT3, ITD Variant [Nucleic Acid Amplification]

신의료기술평가 보고서 2017년 1권 3호 p.1 ~ 211
김석현 ( Kim Seok-Hyun ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부

박선영 ( Park Sun-Young ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부
정서강 ( Chung Seo-Kang ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부
이월숙 ( Lee Worl-Sook ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부
최원정 ( Choi Won-Jung ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부

Abstract

신청기술 : FLT3 유전자, ITD 변이 [핵산증폭법]

FLT3 유전자, ITD 변이 [핵산증폭법]은 급성골수성백혈병 의심 및 확진 환자를 대상으로 절편분석법을 사용하여 FLT3 유전자에서 ITD 변이를 상대정량하여 급성골수성백혈병을 진단 및 예후 예측하는 검사로, 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “FLT3-ITD 유전자 정량절편분석검사”라는 명칭으로 2016년 3월 9일에 신청되었다. 제4차 소위원회(2016.11.2.)에서는 동 기술의 특성을 반영하고 국문명과 영문명의 통일성을 고려하여 ‘FLT3 유전자, ITD 변이 [핵산증폭법](FLT3, ITD variant [Nucleic acid amplification])’으로 기술명을 수정하기로 하여, 이에 따라 기술명을 모두 변경하였다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2016년 제4차 신의료기술평가위원회(2016.4.29.)에서는 동 기술은 현재 건강보험요양급여비용 목록에 등재되어 있지 않아 평가할 필요성이 있는 신의료기술로 판단하였다. 따라서 혈액종양내과 3인, 진단검사의학과 2인, 소아청소년과 1인, 근거기반의학 1인, 총 7인의 위원으로 구성된 소위원회를 통해 체계적 문헌고찰 방법으로 평가하도록 심의하였다. 소위원회는 2016년 6월 9일부터 2016년 11월 2일까지 약 6개월 간 총 4회의 회의를 통해 선택된 연구의 결과에 따라 동 기술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2016년 제11차신의료기술평가위원회(2016.11.25.)에서 동 내용을 토대로 FLT3 유전자, ITD 변이 [핵산증폭법]의 안전성 및 유효성 평가결과를 최종심의하였다.

FLT3 유전자, ITD 변이 [핵산증폭법] 평가

평가배경 및 목적:
FLT3 유전자, ITD 변이 [핵산증폭법]은 현재 건강보험요양급여비용 목록에 등재되어 있는 ‘나-583다(1) 비유전성질환 유전자검사-염기서열분석-염기서열반응 2회((01) FLT3 Gene, Internal Tandem Duplication)’와 사용목적, 사용대상은 동일하나 검사방법(검사원리 및 검사법, 결과보고방식)이 변경된 기술로 현 시점의 연구결과들을 토대로 체계적 문헌고찰 방법을 통해 동 기술의 안전성과 유효성을 평가하였다.

평가방법:
문헌검색은 코리아메드를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library 등의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 관련문헌은 검색전략 및 수기검색(5편)을 통해 총 1,605편의 문헌이 검색되었고, 중복검색된 문헌 309편을 제외한 총 1,301편을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 국외 문헌 12편이 최종평가에 포함되었다. 문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) 도구를 이용하였으며 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.

평가결과:

안전성
FLT3 유전자, ITD 변이 [핵산증폭법]의 안전성을 보고한 문헌은 없었다. 소위원회에서는 동기술은 환자의 골수 또는 말초혈액 검체를 채취하여 체외에서 이루어지는 검사이므로, 검사 수행에 따른 안전성은 기존의 골수검사 및 혈액검사와 유사한 것으로 평가하였다.

유효성
FLT3 유전자, ITD 변이 [핵산증폭법]의 유효성은 급성골수성백혈병 진단정확성과 FLT3 유전자, ITD 변이와 예후와의 관련성(전체생존, 무병/무재발/무진행 생존, 무사건생존, 완전관해율, 재발률)을 지표로 평가하였으며, 이중 진단정확성과 무진행생존은 보고되지 않았다. 문헌에서 보고한 ITD 변이에 대한 분석기준은 다양하였으나, 소위원회에서는 상대정량방법을 사용한 ‘ITD/정상형 비율’과 ‘ITD/FLT3 비율’의 분석기준을 중심으로 평가하였다.
i) 급성골수성백혈병 환자에서 전체생존 관련 의료결과는 코호트연구 11편에서 보고하였다. 분석기준이 ITD/정상형 비율인 경우, 비율이 높을수록 생존기간 및 생존율이 유의하게 감소하였고(8편), 전체생존 위험비, 오즈비, 상대위험도가 유의하게 높았으며(6편), 나머지 1편에서는 비율에 따른 생존지표에 유의한 차이가 없었다. 분석기준이 ITD/FLT3 비율인 경우에는, 2편에서 비율이 높을수록 생존기간이 유의하게 감소하였으며, ITD/FLT3의 비율과 위험비에 대해 보고한 1편의 연구에서는 유의한 차이가 없었다.
ii) 무병생존 관련 결과는 코호트연구 3편에서 보고되었다. ITD/정상형 비율이 높을수록 생존기간 및 생존율은 유의하게 감소하는 한편(2편), 상대위험도 및 오즈비가 유의하게 증가하였다(2편). 또한 ITD/FLT3 비율이 높은 경우에는 생존기간 및 생존율은 유의하게 감소하였으나 1편에서 ITD/FLT3 비율에 대한 무병생존의 위험비는 유의하지 않았다.
iii) 무재발생존은 코호트연구 1편에서 보고되었으며, ITD/정상형의 비율과 무재발생존의 유의한 차이는 없었다.
iv) 무사건생존은 코호트연구 4편에서 보고되었다. ITD/정상형의 비율(3편)과 ITD/FLT3의 비율(1편)이 높을수록 무사건 생존기간 및 생존율이 유의하게 감소하였으며, ITD/정상형 비율이 높을수록 위험비 및 상대위험도가 유의하게 증가하였다(2편).
v) 완전관해율을 보고한 문헌은 코호트연구 6편으로, 2편에서는 ITD/정상형 비율과 유의한 차이가 없었으며, 1편에서 비율이 낮을수록 완전관해율이 증가하였다. 오즈비 및 위험비를 보고한 3편에서는 ITD/정상형 비율과 완전관해율간 유의성이 확인되지 않았다.
vi) 재발률은 코호트연구 4편에서 보고되었으며, ITD/정상형 비율이 높을수록 재발률이 유의하게 증가하였고(2편), 위험비 및 상대위험도가 유의하게 증가하였다(2편).
이 같은 연구결과를 통해 ITD/FLT3, ITD/정상형 비율이 높을수록 생존관련 예후(전체생존, 무병생존, 무사건생존 관련 생존기간 및 생존율)가 좋지 않고 재발률이 증가하여 불량한 예후와 관련있음이 확인되었다.

결론:
FLT3 유전자, ITD 변이 [핵산증폭법] 소위원회는 현재 문헌적 근거를 토대로 다음과 같이 검토결과를 제시한다.
FLT3 유전자, ITD 변이 [핵산증폭법]은 급성골수성백혈병 환자를 대상으로 FLT3 유전자에서 ITD 변이를 상대정량하는 검사로, 검사결과 ITD/정상형 및 ITD/FLT3 비율이 높을수록 생존율 및 생존기간이 감소하고 재발률은 증가함을 보고하여 예후를 예측하는데 있어 유효한 검사로 평가하였다(근거의 수준 C). 그러나 급성골수성백혈병을 진단하는데 있어서는 유용성을 평가할 수 있는 연구결과가 없으므로 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술이라고 평가하였다(근거의 수준 D, 기술분류 : I). 또한 소위원회에서는 현재 ‘신의료기술 검사원리 및 검사법 분류표 [신의료기술평가위원회운영에 관한 규정, 보건복지부예규 제72호, 2015.9.8]’에서 동 기술에 해당하는 구체적인 검사법이 제시되어 있지 않으나, PCR-PAGE 등에 포함되는 PCR-capillary electrophoresis라는 의견이었다. 신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “FLT3 유전자,ITD 변이 [핵산증폭법]”에 대해 소위원회 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2016.11.25.). FLT3 유전자, ITD 변이 [핵산증폭법]은 급성골수성백혈병 환자를 대상으로 FLT3 유전자에ITD 변이를 상대정량하는 검사로, 급성골수성백혈병의 예후를 예측하는데 있어 유효한 검사(근거의 수준 C)이며, 진단에는 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술(근거의 수준 D, 기술분류 : I)이다.

신의료기술평가위원회 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2016년 12월 16일 보건복지부 장관에게 보고되었으며, 보건복지부 고시 제2016-256호(2016.12.28.)로 개정?고시되었다.

키워드

급성골수성백혈병; ITD 변이; 핵산증폭법; 안전성; 유효성
Acute myeloid leukemia; Internal tandem duplication; Nucleic acid amplification; Safety; Effectiveness
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