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TET2 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]

TET2 gene, mutation [Sequencing]

신의료기술평가 보고서 2017년 1권 22호 p.1 ~ 151
김석현 ( Kim Seok-Hyun ) - 한국보건의료연구원

김진형 ( Kim Jin-Hyeong ) - 한국보건의료연구원
송지양 ( Song Ji-Yang ) - 한국보건의료연구원
전미혜 ( Jeon Mi-Hye ) - 한국보건의료연구원
최원정 ( Choi Won-Jung ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술 : TERT 유전자 프로모터 돌연변이 [염기서열검사]

TERT 유전자 프로모터 돌연변이 [염기서열검사](TERT Gene Promoter Mutation [Sequencing])는 뇌종양 환자(신경교종, 뇌수막종, 뇌림프종)를 대상으로 염기서열검사법을 이용하여 telomerase reverse transcriptase (TERT) 유전자 프로모터 부분의 돌연변이 유무를 확인하여 뇌종양의 예후를 예측하고 치료방침을 결정하기 위한 검사로, 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “TERT 유전자 promoter 돌연변이검사 (염기서열 분석검사) (TERT gene promoter Mutation (Pyrosequencing))”라는 명칭으로 2016년 7월 28일 신청되었다. 소위원회에서는 평가된 검사 원리와 국문명 및 영문명의 통일성을 고려하여 “TERT 유전자 프로모터 돌연변이 [염기서열검사] (TERT Gene Promoter Mutation [Sequencing])”로 기술명을 변경하였다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2016년 제9차 신의료기술평가위원회(2016.9.23.)에서는 동 기술은 현재 건강보험요양급여비용 목록에 등재되어 있지 않아 평가할 필요성이 있는 신의료기술로 평가 대상으로 혈액종양내과 2인, 신경외과 2인, 병리과 2인, 근거기반의학 1인, 총 7인의 위원으로 구성된 소위원회를 통해 체계적 문헌고찰 방법으로 평가하도록 심의하였다.

소위원회는 2016년 11월 10일부터 2017년 3월 14일까지 약 4개월 간 총 4회의 회의를 통해 선택된 연구의 결과에 따라 동 기술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2017년 제3차 신의료기술평가위원회(2017.3.31.)에서 이를 토대로 동 기술의 안전성 및 유효성 평가결과를 최종 심의하였다.

TERT 유전자 프로모터 돌연변이 [염기서열검사]의 평가

평가배경 및 목적

TERT 유전자 프로모터 돌연변이 [염기서열검사]는 현재 건강보험요양급여비용 목록에 등재되어 있는 ‘나-580 유전성질환 유전자검사 다. 염기서열분석’, ‘나-583 비유전성질환 유전자검사 다. 염기서열분석’ 및 ‘노-595 유전자 돌연변이검사 [유전자 염기서열검사]’와 검사방법(Sequencing)은 동일하나 분석물질이 상이하여 현 시점의 연구결과들을 토대로 체계적 문헌고찰 방법을 통해 동 기술의 안전성과 유효성을 평가하였다.

평가방법

문헌검색은 KoreaMed를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library 등의 국외 데이터베이스를 이용하였다. ‘{(brain tumor or brain tumour).mp.} OR {($glioma$ or glial tumor or glial tumour).mp.} OR (glioblastoma.mp.) OR ($astrocytoma.mp.) OR (meningioma.mp.) OR (central nervous system lymphoma.mp.) OR (ependymoblastoma or ependymoma).mp.} AND {(telomerase reverse transcriptase or TERT or hTERT).mp.}] NOT {animals/ NOT (animals/ AND humans/)}’의 검색어를 이용한 데이터베이스 검색 및 수기검색(1편)을 통해 총 895편의 문헌이 검색되었다. 중복 검색된 문헌 342편을 제외한 총 553편을 토대로, 동물 실험 및 전임상시험 연구, 원저가 아닌 연구(초록, 종설 등), 한국어 및 영어로 출판되지 않은 연구, 회색문헌, 증례연구 또는 증례보고, 뇌종양 환자를 대상으로 수행되지 않은 연구, TERT 유전자 프로모터 돌연변이 [염기서열검사]가 수행되지 않은 연구, 적절한 의료결과가 보고되지 않은 연구, 중복 출판된 연구를 배제하여 국외의 코호트연구 18편을 최종선택하였다.

문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) 도구를 이용하였으며 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.

평가결과

안전성
TERT 유전자 프로모터 돌연변이 [염기서열검사]의 안전성을 보고한 문헌은 없었다. 소위원회에서는 동 기술은 환자의 조직검체를 채취하여 체외에서 이루어지는 검사이므로, 검사 수행에 따른 안전성은 기존의 조직검사와 유사한 것으로 평가하였다.

유효성
TERT 유전자 프로모터 돌연변이 [염기서열검사]의 유효성은 총 18편(신경교종 환자 대상: 16편, 수막종 환자 대상: 2편)을 근거로 뇌종양 예후와의 관련성(전체생존, 무진행생존, 재발)과 뇌종양 치료 방침 결정과의 관련성으로 평가하고자 하였으나, 이중 뇌종양 치료 방침 결정과의 관련성을 보고한 문헌은 확인되지 않았다.

유효성은 신경교종, 수막종, 뇌림프종으로 구분하여 분석하였다. 신경교종의 경우 예후예측에 WHO 등급이 중요한 지표이므로 선택된 문헌에서 구분이 가능한 교모세포종, 교모세포종 이외의 신경교종, 교모세포종과 다른 등급의 신경교종으로 나누어 분석하였다.

질환별 예후 양상을 고려하여 교모세포종은 전체생존, 교모세포종 외 신경교종은 전체생존과 무진행생존, 그리고 수막종은 재발률을 주요지표로 보았다.

i) 교모세포종 환자(WHO 4등급) 대상의 경우 전체생존은 8편 중 7편에서, 무진행생존은 4편 중 3편에서 TERT 유전자 프로모터 돌연변이군이 정상형군에 비해 유의하게 낮았고 나머지 연구에서는 유의한 차이를 보이지 않았으며, 메타분석결과(7편) 전체생존의 통합위험비는 1.5로 유의하게 높았다. TERT 유전자 프로모터 돌연변이와 isocitrate dehydrogenase (IDH)유전자 돌연변이 유무에 따른 예후 결과는 코호트연구 4편에서 보고되었으며, IDH 돌연변이 여부에 상관없이 3편에서 TERT 유전자 프로모터 돌연변이가 있으면 전체생존 기간이 감소하였고 1편에서는 유의한 차이가 없었다.

ii) 교모세포종 이외의 환자(WHO 1, 2, 3등급)를 대상으로 한 연구(6편)에서, TERT 유전자 프로모터 돌연변이 유무에 따라 전체생존 및 무진행생존은 유의한 차이를 보이지 않거나 돌연변이군에서 유의하게 높거나 낮아, 일관된 결과를 보이지 않았으나, IDH 유전자 돌연변이 유무에 따라 분석시 전체생존에서는 IDH 유전자 돌연변이가 있는 경우 3편 중 2편에서 TERT 유전자 프로모터 돌연변이가 있는 경우 전체생존율이 유의하게 높았으며, IDH 유전자 정상형군에서는 TERT 유전자 프로모터 돌연변이가 있는 경우 전체생존율이 유의하게 낮았고 나머지 1편에서는 유의한 차이를 보이지 않았다.

iii) 교모세포종과 다른 등급의 신경교종 환자(WHO 1 ~ 4등급)를 대상으로 한 연구(7편)에서 전체생존, 무진행생존, 재발률에 대해 일관된 결과를 보고하지 않았지만 IDH 유전자 돌연변이가 있을 때, TERT 유전자 프로모터 돌연변이군은 TERT 유전자 프로모터 정상형군과 비교시 전체생존이 유의하게 증가하고, IDH 유전자가 정상형일 때는 TERT 유전자 프로모터 돌연변이군이 정상형군과 비교시 전체생존이 감소하였다.

소위원회에서는 교모세포종의 경우 질환의 특성상 IDH 유전자 돌연변이 검출이 낮기 때문에 IDH 유전자 돌연변이와 상관없이 TERT 유전자 프로모터 유전자 돌연변이가 있는 경우 일관되게 불량한 예후를 보고하고 있어 임상적으로 유용성이 있다는 의견이었다. 또한, 교모세포종 외의 신경교종에서는 IDH 유전자 돌연변이가 신경교종의 예후에 영향을 미칠 수 있으며, IDH 유전자 돌연변이가 있는 경우 TERT 유전자 프로모터 돌연변이가 좋은 예후로서, IDH 유전자 돌연변이가 없는 경우 TERT 유전자 프로모터 돌연변이가 나쁜 예후로서 일관된 결과를 보고하고 있고, 교모세포종과 다른 등급의 신경교종 환자에서 이와 동일한 방향성을 보고하여 예후예측 검사로 의미있다는 의견이었다.

iv) 수막종 환자(WHO 1 ~ 3등급)를 대상으로 재발률을 보고한 연구는 2편으로, TERT 유전자 프로모터 돌연변이군과 정상형군간의 재발률은 각각 100/71.8%(p < 0.001), 83/49.0%(p = 0.2)이며 TERT 유전자 프로모터 돌연변이 검출률은 1등급에서 0.6 ~ 1.7%, 2 ~ 3등급은 5.7 ~ 20%이었다.

이에 소위원회에서는, 수막종의 경우 2편 중 1편에서 돌연변이 검출률이 낮아 통계적으로 의미있는 차이를 보이지 않았지만, 2편 모두 돌연변이군에서 재발률이 더 높았고 재발한 경우 병리학적 등급이 더 진행된 것으로 보고되어 임상적으로 의미가 있다는 의견이 있었다. 다만 돌연변이 검출률이 매우 낮은 I등급 수막종을 제외한 2, 3등급의 수막종과 재발한 경우로 제한해서 사용하는 것이 임상적으로 유용하다는 의견이었다.

v) 뇌림프종 환자를 대상으로 TERT 유전자 프로모터 돌연변이의 유무에 따른 예후예측 관련 문헌은 확인되지 않았다.

소위원회에서는 뇌림프종 환자의 경우 관련 문헌이 확인되지 않아 유효성을 입증할 만한 근거가 부족하다는 의견이었다.

결론

TERT 유전자 프로모터 돌연변이 [염기서열검사] 소위원회는 현재 문헌적 근거를 토대로 다음과 같이 검토결과를 제시하였다.

신경교종 환자를 대상으로 TERT 유전자 프로모터 돌연변이 [염기서열검사]는 안전성에는 문제가 없으며, 신경교종의 예후를 예측하는데 있어 유효한 검사(근거의 수준 B)로, 치료방침을 결정하기 위해서는 아직은 연구가 더 필요한 기술로 평가하였다(근거의 수준 D, 기술분류: II-a).

수막종 환자에서 TERT 유전자 프로모터 돌연변이 [염기서열검사]는 안전성에는 문제가 없으며, 2, 3등급 및 재발한 수막종 환자의 예후를 예측하는데 있어 유효한 검사(근거의 수준 C)로, 치료방침을 결정하기 위해서는 아직은 연구가 더 필요한 기술로 평가하였다(근거의 수준 D, 기술분류: II-a).

뇌림프종 환자에서 TERT 유전자 프로모터 돌연변이 [염기서열검사]는 안전성에는 문제가 없으나 뇌림프종의 예후 예측 및 치료방침을 결정하는데 있어 유효성을 입증할 만한 근거가 부족하여 연구가 더 필요한 단계의 기술로 평가하였다(근거의 수준 D, 기술분류: I).

신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “TERT 유전자 프로모터 돌연변이 [염기서열검사]”에 대한 소위원회 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2017.3.31.).

신경교종 환자를 대상으로 TERT 유전자 프로모터 돌연변이 [염기서열검사]는 안전성에는 문제가 없으며, 신경교종의 예후를 예측하는데 있어 유효한 검사(근거의 수준 B)이고, 치료방침을 결정하기 위해서는 아직은 연구가 더 필요한 기술이다(근거의 수준 D, 기술분류: II-a).

수막종 환자에서 TERT 유전자 프로모터 돌연변이 [염기서열검사]는 안전성에는 문제가 없으며, 2, 3등급 및 재발한 수막종 환자의 예후를 예측하는데 있어 유효한 검사(근거의 수준 C)이고, 치료방침을 결정하기 위해서는 아직은 연구가 더 필요한 기술이다(근거의 수준 D, 기술분류: II-a).

뇌림프종 환자에서 TERT 유전자 프로모터 돌연변이 [염기서열검사]는 안전성에는 문제가 없으나 뇌림프종의 예후 예측 및 치료방침을 결정하는데 있어 유효성을 입증할 만한 근거가 부족하여 연구가 더 필요한 단계의 기술이다(근거의 수준 D, 기술분류 : I).

신의료기술평가위원회 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2017년 4월 19일 보건복지부 장관에게 보고되었으며, 보건복지부 고시 제2017-81호(2017.05.08.)로 개정?고시되었다.

키워드

급성골수성백혈병; TET2; 안정성; 유효성
Acute leukemia myoloid; TET2 protein; Safety ; Effectiveness
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