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베타아밀로이드 [효소면역측정법], 총타우단백 [효소면역측정법]

Amyloid Beta Protein [ELISA], Total Tau Protein [ELISA]

신의료기술평가 보고서 2017년 1권 30호 p.1 ~ 159
김석현 ( Kim Seok-Hyun ) - 한국보건의료연구원

이경민 ( Lee Kyung-Min ) - 한국보건의료연구원
임지애 ( Lim Ji-Ae ) - 한국보건의료연구원
최원정 ( Choi Won-Jung ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술 : 베타아밀로이드 [효소면역측정법], 총타우단백 [효소면역측정법]

베타아밀로이드 [효소면역측정법], 총타우단백 [효소면역측정법] (Amyloid beta protein [ELISA], total Tau protein [ELISA])는 알츠하이머병 의심환자를 대상으로 효소면역측정법을 이용하여 뇌척수액 내 베타아밀로이드(1-42), 총타우단백의 농도를 정량 측정하여 알츠하이머병을 진단하기 위한 검사로 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 2016년 9월 26일 신청되었다.


신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2016년 제11차 신의료기술평가위원회(2016.11.25.)에서 안전성 및 유효성에 대한 평가가 필요한 의료기술로 심의되었고, 평가방법은 체계적 문헌고찰을 이용하여 신경과 2인, 정신건강의학과 2인, 진단검사의학과 2인, 근거기반의학 1인의 총 7인으로 소위원회를 구성하여 안전성 및 유효성에 대해 평가하도록 심의하였다.

소위원회에서는 2017년 1월 25일부터 4월 28일까지 총 3회의 회의를 통해 선택된 연구의 결과에 따라 동 기술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2017년 제5차 신의료기술평가위원회(2017.5.26.)에서 안전성 및 유효성 평가결과를 최종심의 하였다.


베타아밀로이드 [효소면역측정법], 총타우단백 [효소면역측정법]의 평가

평가배경 및 목적

동 기술은 경도인지장애 환자(전구 알츠하이머병 의심) 및 알츠하이머병이 의심되는 환자를 대상으로 베타아밀로이드(Abeta42), 총타우단백(t-tau)을 검사하여 알츠하이머병을 예측하고 진단하기 위한 기술로, 교과서 및 가이드라인으로 임상적 유용성을 확인하였고 체계적 문헌고찰을 통하여 안전성 및 유효성에 대한 평가를 하였다.

평가방법

동 기술의 평가는 첫째, 임상적 유용성에 대해 교과서와 가이드라인을 검토하고, 둘째, 안전성 및 유효성에 대해 체계적 문헌고찰을 수행하여 평가하였다.

문헌검색은 코리아메드를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 검색전략을 통해 총 2,019편의 문헌을 검색하였고, 중복검색된 문헌(817편), 2013년 이전 문헌(591편)을 제외한 총 623편에 대하여 선택 및 배제기준을 적용하여, 총 24편의 연구가 최종 평가에 포함되었다.

문헌검색부터 선택기준 적용 및 문헌의 질 평가는 소위원회와 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 질 평가 결과와 근거의 수준을 선정하여 평가결과를 기술하였다.

평가결과

임상적 유용성
교과서 및 가이드라인 검토결과, 동 검사는 치매 환자의 평가 시 임상적으로 특정 질환이 의심되거나 비전형적인 임상증상을 보일 때 실시 하는 것을 권고하고 있으며, 진단적으로 알츠하이머병에 기인한 치매가 의심될 때 보조적으로 실시하여야 한다고 보고하고 있다.

안전성
동 기술은 환자의 뇌척수액 검체를 채취하여 체외에서 이루어지는 검사이므로 검사수행에 따른 안전성은 기존의 뇌척수액 검사와 유사한 것으로 평가하였다. 단, 검사결과의 정확성(유효성)을 기하기 위하여, 국제 뇌척수액 관리 가이드라인을 참고하는 것을 권고한다는 의견을 제시하였다.

유효성
유효성은 베타아밀로이드 [효소면역측정법], 총타우단백 [효소면역측정법]을 구분하여 평가하였다. 대상자는 경도인지장애 환자(전구 알츠하이머병(prodromal Alzhiemer(AD) 의심), 알츠하이머병 의심 환자로 구분하였으며, 베타아밀로이드, 총타우단백 검사의 단독검사와 비율(ratio)검사(Abeta 42와 t-tau, Abeta 42와 p-tau, t-tau와 p-tau)를 제시하였다.

1) 베타아밀로이드 [효소면역측정법]
ⅰ) 경도인지장애(mild cognitive impairment) 환자(전구 알츠하이머병(prodromal AD) 의심)
경도인지장애 환자(prodromal AD 의심)를 대상으로 진단정확성 (1편)은 Abeta 42 단독 시 Area under curve(AUC) 0.84, 민감도는 0.85, 특이도 0.71이었다.

예후예측 정확성은 3편의 문헌에서 보고되었다. 경도인지장애 환자(전구 알츠하이머병 의심)를 대상으로 베타아밀로이드 검사 결과에 따른 알츠하이머병으로 진행의 위험비(Hazard ratio(HR))(3편)는 2.5 ~ 3.9이었고, 생존분석 결과(1편), 베타아밀로이드 결과가 낮을수록 알츠하이머병으로의 진행이 빨랐다.

이에 소위원회에서는 경도인지장애 환자 중 전구 알츠하이머병 의심 환자가 알츠하이머병으로 진행을 예측하는데 베타아밀로이드 검사 결과에 따라 알츠하이머병으로 진행의 위험비가 유의하게 높고, 수치가 낮을수록 알츠하이머병으로의 진행이 빠르다는 결과가 보고되어 동 검사는 경도인지장애 환자 중 전구 알츠하이머병 의심 환자가 알츠하이머병으로 진행하는 것을 예측하는데 유용한 검사라는 의견이었다.

ⅱ) 알츠하이머병 의심 환자
알츠하이머병 환자와 비알츠하이머병 환자의 진단정확성은 15편에서 보고되었다. 비교검사(p-tau)와 특이도가 비교된 연구(12편) 중 7편의 연구에서 중재검사가 특이도가 높거나 유사한 수준이었으며, 나머지 연구에서는 낮게 보고되었다. Abeta42/t-tau 또는 Abeta42/p-tau 비율이 보고된 연구(7편)에서는 단독 Abeta42 검사보다 특이도가 높아지는 결과가 보고되었다.

알츠하이머병 환자와 대조군의 진단정확성은 9편에서 보고되었다. 비교검사(p-tau)와 비교(7편)가 보고된 연구 중 민감도와 AUC가 5편에서 중재군이 높았으며, 2편의 연구에서는 유사한 수준이었다. Abeta42/t-tau 또는 Abeta42/p-tau 비율이 보고된 연구(5편)에서는 단독 Abeta42 검사보다 민감도와 AUC가 높아지는 결과가 보고되었다.

비교검사와의 상관성 및 일치도는 4편의 문헌에서 보고되었다. 기능적 영상촬영(amyloid PET)과의 일치도(2편)는 Abeta42 일치정도(agreement)가 85.2 ~ 86.0%, kappa값이 0.70, Abeta42, t-tau ratio와는 일치정도 71 ~ 92.5%, kappa값 0.85, Abeta42, p-tau ratio와 일치도는 77.0 ~ 84.6%이었다.

이에 소위원회에서는 베타아밀로이드 검사는 1) 경도인지장애 환자 중 전구 알츠하이머병(prodromal AD) 환자의 뇌에는 알츠하이머병의 임상증상이 나타나기 전부터 베타아밀로이드가 축적되어 질병단계까지 나타나는 특성이 있고, 2) 알츠하이머병의 확진은 사후 생부검한 뇌조직을 통하여 가능한 임상현실을 감안하여 알츠하이머병을 예측하고 진단하는데 임상적 유용성이 있으며, 3) 알츠하이머병 의심 환자를 대상으로 단독 또는 비율 검사의 진단정확성 및 비교검사(amyloid positron emission tomography(PET))와의 일치도가 수용 가능한 수준으로 의미 있는 검사라는 의견이었다. 다만, 동 검사가 검사환경 및 검사자에 따라 결과 차이가 있을 수 있어 각 검사실마다 명확한 임계값의 설정이 필요하고 검체 수집, 보관시에 표준 프로토콜을 준수하고, 검체를 검사정확도가 검증된 실험실(검사실)에서 시행하는 것을 권고한다는 의견을 제시하였다.

2) 총타우단백 [효소면역측정법]
ⅰ) 경도인지장애 환자(전구 알츠하이머병(prodromal AD) 의심)
경도인지장애 환자(prodromal AD 의심)의 임상진단과의 진단정확성(1편)은 Abeta42 단독 시 AUC 0.93, 민감도는 0.77, 특이도 1.00이었다.

예후예측 정확성은 3편의 문헌에서 보고되었다. 경도인지장애 환자(prodromal AD 의심)를 대상으로 총타우단백 검사 결과에 따른 알츠하이머로 진행의 위험비(3편)가 3.9 ~ 5.4이었고, t-tau. Abeta42 ratio에 따른 위험비는 10.8이었다. 또한 생존분석 결과(1편), 총타우단백 결과가 높을수록 알츠하이머병으로의 진행이 빨랐다.


이에 소위원회에서는 경도인지장애 환자 중 전구 알츠하이머병 의심 환자가 알츠하이머병으로 진행을 예측하는데 총타우단백 검사 결과에 따라 알츠하이머병으로 진행의 위험비가 유의하게 높고, 총타우단백 결과가 높을수록 알츠하이머병으로 진행이 빠르다는 결과가 보고되어 알츠하이머병을 예측하는데 유용한 검사라는 의견이었다.

ⅱ) 알츠하이머병 의심 환자
알츠하이머병 환자와 비알츠하이머병 환자의 진단정확성은 15편에서 보고되었다. 비교검사(p-tau)와 비교(12편)가 보고된 연구 중 11편의 연구에서 중재검사가 특이도가 높거나 유사한 수준이었으며, 1편의 연구에서는 낮게 보고되었다. Abeta42/t-tau 비율이 보고된 연구(7편)중 5편에서 단독 t-tau 검사보다 특이도가 높아지는 결과가 보고되었다.

알츠하이머병 환자와 대조군의 진단정확성은 7편에서 보고되었다. 비교검사(p-tau)와 비교(7편)가 보고된 연구 중 민감도와 AUC가 3편에서 중재검사가 높았으며, 4편의 연구에서는 유사한 수준이었다. Abeta42/t-tau 비율이 보고된 연구(6편)에서는 단독 t-tau 검사보다 민감도와 AUC가 높아지는 결과가 보고되었다.

이에 소위원회에서는 총타우단백 검사는 1) 질병 스펙트럼에서 총타우단백은 인산화타우단백과 유사하며 알츠하이머병의 임상증상이 나타나기 전부터 질병단계까지 축적이 되어 질병단계까지 나타나는 특성이 있고, 2) 알츠하이머병의 질환 특성상 확진 검사가 사후 부검인 임상현실을 감안하여 알츠하이머병을 예측하고 진단하는데 임상적 유용성이 있으며, 3) 알츠하이머병 의심 환자를 대상으로 총타우단백 단독 및 비율검사의 진단정확성이 비교검사 p-tau와 비교 시 유사하거나 우월하여 알츠하이머병 예측 및 진단의 보조검사로서 의미 있는 검사라는 의견이었다. 다만, 동 검사가 검사환경 및 검사자에 따라 결과 차이가 있을 수 있어 각 검사실마다 명확한 임계값의 설정이 필요하고 검체 수집, 보관시에 표준 프로토콜을 준수하고, 검체를 검사정확도가 검증된 실험실(검사실)에서 시행하는 것을 권고한다는 의견을 제시하였다.


결론

베타아밀로이드 [효소면역측정법], 총타우단백 [효소면역측정법] 소위원회는 현재 문헌적 근거와 전문가 의견을 바탕으로 다음과 같이 검토결과를 제시한다.

베타아밀로이드 [효소면역측정법], 총타우단백 [효소면역측정법]은 뇌척수액 검체를 이용하여 베타아밀로이드, 총타우단백의 농도를 측정하는 검사로 검사수행에 있어 기존의 뇌척수액 검사와 유사한 안전성이 있으며, 경도인지장애 환자 중 전구 알츠하이머병 의심 환자가 알츠하이머병으로 진행하는 것을 예측하고, 알츠하이머병 의심 환자에서 진단하는데 있어 보조검사로서 유용성이 있으며, 진단정확성 및 비교검사와의 일치도가 수용 가능하여 안전성 및 유효성이 있는 검사로 평가하였다(권고등급 C).

신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “베타아밀로이드 [효소면역측정법], 총타우단백 [효소면역측정법]”에 대해 소위원회 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2017.5.26.).

베타아밀로이드 [효소면역측정법], 총타우단백 [효소면역측정법]은 뇌척수액 검체를 이용하여 베타아밀로이드, 총타우단백의 농도를 측정하는 검사로 검사 수행에 있어 기존의 뇌척수액 검사와 유사한 안전성이 있으며, 경도인지장애 환자 중 전구 알츠하이머병 의심 환자가 알츠하이머병으로 진행하는 것을 예측하고, 알츠하이머병 의심 환자에서 진단하는데 있어 보조검사로서 유용성이 있으며, 진단정확성 및 비교검사와의 일치도가 수용 가능하여 안전성 및 유효성이 있는 검사이다(권고등급 C).

신의료기술평가위원회 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2017년 6월 8일 보건복지부 장관에게 보고되었으며, 보건복지부 고시 제2017-125호(2017.7.4.)로 개정?고시되었다.

키워드

알츠하미머병; 베타이밀로이드; 총타우단백; 뇌척수액; 안전성; 유효성
Alzheimer's Disease; Abeta42; total tau; CSF; Effectiveness
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