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리소좀축적병 선별검사 [정밀분광/질량분석]

Lysosomal Storage Disease Screening Test [High Quality Spectrometry/Mass Analysis]

신의료기술평가 보고서 2017년 1권 33호 p.1 ~ 117
김석현 ( Kim Seok-Hyun ) - 한국보건의료연구원

조선영 ( Jo Sun-Young ) - 한국보건의료연구원
송지양 ( Song Ji-Yang ) - 한국보건의료연구원
전미혜 ( Jeon Mi-Hye ) - 한국보건의료연구원
최원정 ( Choi Won-Jung ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술: 리소좀축적병 선별검사 [정밀분광/질량분석]

리소좀축적병 선별검사 [정밀분광/질량분석](Lysosomal Storage Disease Screening Test [High Quality Spectrometry/Mass Analysis])은 리소좀축적병 의심환자, 리소좀축적병 가족력이 있는 환자를 대상으로 액체크로마토그라피 탠덤질량분석법을 이용하여 말초혈액 여과지 검체에서 갈락토세레브로시다제(galactocerebrosidase, 이하 ’GALC’), 에시드베타글루코세레브로시다제(acid β-glucocerebrosidase, 이하 ’GBA’), 에시드알파갈락토시다제(α-galactosidase, 이하 ’GLA’), 에시드알파글루코시다제(acid α-glucosidase, 이하 ’GAA’), 알파엘-이듀로니다제(α-L-iduronidase, 이하’IDUA’), 에시드스핑고미엘리나제(acid sphingomyelinase, 이하 ’ASM’), 이듀로네이트-2-설파타제(iduronate-2-sulfatase, 이하 ’IDS’), 리소좀산 리파제(lysosomal acid lipase, 이하 ’LIPA’)의 활성도를 측정하여 해당 리소좀축적병(크라베병, 고셔병, 파브리병, 폼페병, 헐러병, 니만-픽병(A/B), 헌터증후군, 리소좀산 리파제 결핍증)을 선별하기 위한 검사로, 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “리소좀축적병 선별검사 [정밀분광/질량분석]”이라는 명칭으로 2016년 9월 28일에 신청되었다.


신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2016년 제11차 신의료기술평가위원회(2016.11.25.)에서는 동 기술이 안전성 및 유효성에 대한 평가가 필요한 신의료기술평가 대상으로 소아청소년과 3인, 진단검사의학과 3인, 근거기반의학 1인의 전문가 총 7인의 위원으로 구성된 소위원회를 통해 체계적 문헌고찰 방법으로 평가하도록 심의하였다.

소위원회에서는 2017년 1월 13일부터 2017년 5월 9일까지 총 4회의 회의를 통해 선택된 연구의 결과에 따라 동 검사를 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 제5차 신의료기술평가위원회(2017.5.26.) 및 제6차 신의료기술평가위원회(2017.6.23.)에서 이를 토대로 동 기술의 안전성 및 유효성 평가결과를 최종심의하였다.


리소좀축적병 선별검사 [정밀분광/질량분석] 평가

평가배경 및 목적
리소좀축적병 선별검사 [정밀분광/질량분석]은 리소좀축적병 의심환자, 리소좀축적병 가족력이 있는 환자를 대상으로 액체크로마토그라피 탠덤질량분석법을 이용하여 말초혈액 여과지 검체에서 GALC, GBA, GLA, GAA, IDUA, ASM, IDS, LIPA의 활성도를 측정하여 해당 리소좀축적병(크라베병, 고셔병, 파브리병, 폼페병, 헐러병, 니만-픽병(A/B), 헌터증후군, 리소좀산 리파제 결핍증)을 선별하기 위한 검사로, 이에 대한 안전성 및 유효성을 평가하였다.

평가방법
리소좀축적병 선별검사 [정밀분광/질량분석] 소위원회는 동 검사의 사용대상이 신생아, 리소좀축적병 의심환자, 리소좀축적병 가족력이 있는 환자로 신청되었으나, 사용목적이 리소좀축적병이 의심되는 환자를 대상으로 리소좀축적병 질환의 선별검사(신청기술 관련 신청자 의견(2017.3.2.))이므로 신생아를 리소좀축적병 의심환자에 포함하여 평가하였다.

문헌검색은 KoreaMed를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 문헌검색전략을 통해 총 445편의 문헌을 검색하였고 수기 검색된 문헌 1편이 추가되었다. 이 중 중복검색된 문헌 152편을 제외한 294편을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 총 8편의 국외연구를 최종선택하였다.

문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회 및 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 질 평가 결과와 근거의 수준을 선정하여 평가결과를 기술하였다.

평가결과
안전성
리소좀축적병 선별검사 [정밀분광/질량분석]의 안전성 결과를 보고한 문헌은 없었으나 환자의 말초혈액을 여과지로 채취하여 체외에서 이루어지므로 인체에 직접적인 위해를 가하지 않아 검사 수행에 따른 안전성은 기존의 혈액검사와 유사한 것으로 평가하였다.

유효성
리소좀축적병 선별검사 [정밀분광/질량분석]의 유효성은 진단법 평가연구 8편에 근거하여 진단정확성, 참고표준검사(효소활성도 검사 [형광분석법], 검체: 백혈구)와의 상관성, 비교검사(효소활성도 검사 [형광분석법], 검체: 말초혈액 여과지)와의 상관성, 의료결과에의 영향(치료율 및 치료방법의 변화)으로 평가하고자 하였으나 의료결과에의 영향을 보고한 문헌은 없었다.

신청된 8종의 효소 중 IDS, LIPA를 보고한 문헌은 없었으며, GALC의 경우 1편의 문헌에서 양성예측도 0.0%, 위양성률 0.025%, 참고표준검사와의 상관성(r)은 0.98로 보고되었다. 그 외의 5개의 효소에서 양성예측도는 GBA(4편) 2.1 ~ 60.0%, GLA(5편) 1.3 ~ 81.0%, GAA(6편) 1.8 ~ 100.0%, IDUA(2편) 33.0%, 66.7%, ASM (2편) 0.8 ~ 80.0%, 참고표준검사와의 상관성(r)은 GBA(1편) 0.93, GLA(1편) 0.90, GAA(1편) 0.92, IDUA(1편) 0.85, 비교검사와의 상관성(r)은 GBA(1편) 0.59 (p < 0.001), GLA(1편) 0.60 (p < 0.001), GAA(2편) 0.34, 0.65 (p < 0.001)로 보고되었다.

이에 소위원회에서는 GALC, GBA, GLA, GAA, IDUA, ASM의 경우 양성예측도는 해당 인구집단의 유병률에 의해 결정되므로 희귀질환의 예측도는 낮을 수밖에 없으며, 문헌에서 보고된 양성예측도, 참고표준검사 및 비교검사와의 상관성이 임상적으로 수용 가능한 수준으로 각 해당 질환을 선별하는데 있어 유효한 기술이라는 의견이었고, IDS와 LIPA는 관련 문헌이 확인되지 않아 유효성을 입증하기에는 문헌적 근거가 부족하다는 의견이었다. 한편, 동 기술은 질환의 빈도를 고려할 때 선별검사의 필요성이 크지 않고 오남용의 우려가 있어 연구단계기술이라는 소위원회 소수 의견이 있었다.


결론

리소좀축적병 선별검사 [정밀분광/질량분석] 소위원회는 현재 문헌에 근거하여 다음과 같이 두 안을 제시하였다.

(1안) 리소좀축적병 선별검사 [정밀분광/질량분석]은 리소좀축적병 의심환자, 리소좀축적병 가족력이 있는 환자를 대상으로 i) GALC, GBA, GLA, GAA, IDUA, ASM의 활성도를 측정하여 각각 크라베병, 고셔병, 파브리병, 폼페병, 헐러병, 니만-픽병(A/B)을 선별하는데 있어 안전성 및 유효성이 있는 기술이라고 평가하였고(근거의 수준 C), ii) IDS, LIPA의 활성도를 측정하여 각각 헌터증후군, 리소좀산 리파제 결핍증을 선별하는데 있어 안전성에는 문제가 없으나 유효성을 평가하기에는 연구 결과가 부족하여 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술로 평가하였다(근거의 수준 D, 기술분류 II-b)(6인).

(2안) 리소좀축적병 선별검사 [정밀분광/질량분석]은 리소좀축적병 의심환자, 리소좀축적병 가족력이 있는 환자를 대상으로 GALC, GBA, GLA, GAA, IDUA, ASM, IDS, LIPA의 활성도를 측정하여 각각 크라베병, 고셔병, 파브리병, 폼페병, 헐러병, 니만-픽병(A/B), 헌터증후군, 리소좀산 리파제 결핍증을 선별하는데 질환의 빈도를 고려할 때 선별검사의 필요성이 크지 않고 오남용의 우려가 있어 안전성에는 문제가 없으나 유효성을 입증하기에는 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술로 평가하였다(근거의 수준 B, 기술분류 I)(1인).

신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “리소좀축적병 선별검사 [정밀분광/질량분석]”에 대한 소위원회 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2017.6.23.).

리소좀축적병 선별검사 [정밀분광/질량분석]은 리소좀축적병 의심환자, 리소좀축적병 가족력이 있는 환자를 대상으로 i) GALC, GBA, GLA, GAA, IDUA, ASM의 활성도를 측정하여 각각 크라베병, 고셔병, 파브리병, 폼페병, 헐러병, 니만-픽병(A/B)을 선별하는데 있어 안전성 및 유효성이 있는 기술이고(근거의 수준 C), ii) IDS, LIPA의 활성도를 측정하여 각각 헌터증후군, 리소좀산 리파제 결핍증을 선별하는데 있어 안전성에는 문제가 없으나 유효성을 평가하기에는 연구 결과가 부족하여 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술이다(근거의 수준 D, 기술분류 II-b).

신의료기술평가위원회 심의결과는 소위원회의 검토 결과와 함께 2017년 7월 11일 보건복지부 장관에게 보고되었으며, 보건복지부 고시 제2017-130호(2017.7.20.)로 개정·고시되었다.

키워드

리소좀축적병; 선별검사; 효소활성도; 안전성; 유효성
Lysosomal storage disease/ Screeningl; Enzyme activeity; Safety; Effectiveness
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