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아데노바이러스 정량검사 [실시간 중합효소연쇄반응]

Adenovirus Quantitative Test [Real-time PCR]

신의료기술평가 보고서 2018년 1권 7호 p.1 ~ 209
김석현 ( Kim Seok-Hyun ) - 한국보건의료연구원

김수연 ( Kim Su-Yeon ) - 한국보건의료연구원
정서강 ( Chung Seo-Kang ) - 한국보건의료연구원
김진형 ( Kim Jin-Hyeong ) - 한국보건의료연구원
고려진 ( Ko Ryeo-Jin ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술: 아데노바이러스 정량검사 [실시간 중합효소연쇄반응]

아데노바이러스 정량검사 [실시간 중합효소연쇄반응] (Adenovirus Quantitative Test [Real-time PCR])은 아데노바이러스 감염 (의심)환자를 대상으로 전혈, 혈장, 혈청 검체를 이용하여 실시간 중합효소연쇄반응법으로 아데노바이러스를 정량 검출하여 감염 진단 및 정량적 추적관찰을 위한 검사로, 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “아데노바이러스 DNA 정량검사 [실시간 정량 중합효소 연쇄반응]”이라는 명칭으로 2017년 3월 31일에 신청되었다. 이후 소위원회에서는 기존에 평가된 유사 검사들과의 통일되게 표현하기 위하여 “아데노바이러스 정량검사 [실시간 중합효소연쇄반응]”으로 검사명을 변경하였다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2017년 제5차 신의료기술평가위원회(2017.5.26.)에서는 동 기술의 안전성 및 유효성에 대하여 감염내과 2인, 혈액종양내과 2인, 소아청소년과 1인, 진단검사의학과 2인, 근거기반의학과 1인 총 8인의 전문가로 구성된 소위원회를 통해 평가하도록 심의하였다.

소위원회에서는 2017년 9월 13일부터 2017년 11월 1일까지 총 3회의 회의를 통해 선택된 연구의 결과에 따라 동 검사를 평가하고 검토 결과를 제출하였으며, 2017년 제11차 신의료기술평가위원회(2017.11.24.)에서 소위원회 검토 결과를 토대로 동 기술의 안전성 및 유효성 평가결과를 최종 심의하였다.


아데노바이러스 정량검사 [실시간 중합효소연쇄반응] 평가

평가목적
아데노바이러스 정량검사 [실시간 중합효소연쇄반응]은 아데노바이러스 감염 (의심)환자를 대상으로 전혈, 혈장, 혈청 검체를 이용하여 실시간 중합효소연쇄반응법으로 아데노바이러스를 정량 검출하여 감염 진단 및 정량적 추적관찰을 위한 검사로, 동 기술의 안전성 및 유효성을 평가하였다.

평가방법
아데노바이러스 정량검사 [실시간 중합효소연쇄반응]의 평가는 소위원회의 논의에 따라 다음의 두 단계로 수행되었다. 첫째, 동 검사의 임상적 유용성을 가이드라인을 통해 검토하고, 둘째, 동 검사의 안전성 및 유효성을 체계적 문헌고찰을 통해 검토하였다. 안전성은 체외진단검사 측면에서의 안전성을 평가하였고, 유효성은 아데노바이러스 부하량에 따른 예후와의 관련성(사망률, 사망 위험비), 진단정확성을 지표로 평가하였다.

문헌검색은 KoreaMed를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 검색전략에 따라 (‘Adenovirus Infections, Human/ or adenovirus*.mp.’ OR ‘exp Adenoviridae/ or adenoviridae.mp.’ OR ‘adenoviral.mp.’ OR ‘HAdV.mp.’ OR ‘AdV.mp.’) AND [{(‘polymerase chain reaction.mp. or exp polymerase chain reaction/’ OR ‘PCR.mp.’) AND (‘quantitative. mp.’ OR ‘quantification.mp.’)} OR ‘RQ-PCR.mp.’ OR ‘qPCR.mp.’ OR ‘qrt-PCR.mp.’]의 검색전략 및 수기검색을 통해 총 2,644편의 문헌을 검색하였고, 중복 검색된 문헌 1,039편을 제외한 1,605편을 토대로 선택 및 배제기준을 적용한 결과 총 18편의 국외 문헌이 최종평가에 포함되었다.

문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회 및 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network 의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 질 평가 결과와 근거의 수준을 선정하여 평가결과를 기술하였다.

평가결과

임상적 유용성 검토 결과
국외 가이드라인(2편) 검토 결과, 조혈모세포 이식환자를 위한 가이드라인에서 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, 이하 PCR) 기반의 검사는 아데노바이러스 감염을 진단하는 표준진단검사로 제시되어 있고, 말초 혈액에서 아데노바이러스의 높은 부하량은 아데노바이러스로 인한 사망을 예측할 수 있으며, 조혈모세포 이식 후 6개월 동안 또는 심한 면역 억제/림프 감소증의 지속 기간에 아데노바이러스 감염을 주 간격으로 추적관찰할 것을 권고하였다. 이에 소위원회에서는 국외 가이드라인 2편에서 제시한 동 검사의 임상적 유용성에 대하여 수용가능하다는 의견이었다.

안전성
동 기술의 안전성 평가결과, 환자의 혈액 검체를 채취하여 체외에서 이루어지는 검사로서 검체 채취 과정 외에는 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않으므로 검사 수행에 따른 안전성은 문제가 없는 것으로 평가하였다.

유효성
아데노바이러스 부하량에 따른 예후와의 관련성은 총 18편의 문헌(비교군 연구 6편, 단일군 연구 12편)을 근거로 평가하였다. 비교군 연구(3편)에서는 아데노바이러스에 감염의 기여 사망률이 22%(1편)로 보고되었고, 아데노바이러스 양성군과 음성군의 사망률의 차이를 보고한 문헌(2편)에서는 두군 간의 차이가 유의하지 않은 것으로 보고되었다. 단일군 연구 12편에서는 아데노바이러스 감염 환자의 사망률은 중앙값 37.5%(0 ~ 100%), 아데노바이러스 최대 부하량 중앙값은 1.0 × 105 (< 500 ~ 3.8 × 108) copies/mL로 보고되었고, 이 중 아데노바이러스 관련 사망률은 중앙값 25%(0 ~ 100%), 아데노바이러스 최대 부하량은 중앙값 1.0 × 107(1.0 × 103 ~ 6.3 × 1010) copies/mL이었다.

사망 위험비는 총 3편의 문헌(비교군 연구)을 근거로 평가하였다. 아데노바이러스 부하량과 관계없이 전체 생존 관련 위험비를 보고한 문헌(2편)에서는 아데노바이러스가 양성일 경우, 전체 생존에 대한 위험비가 유의하게 높은 것으로 보고되었고, 아데노바이러스 부하량에 따른 전체 생존 관련 위험비를 보고한 문헌(1편)에서는 아데노바이러스 부하량이 10,000 copies/mL 이상일 때, 전체 생존 관련 위험비가 유의하게 높은 것으로 보고되었다.

이에 소위원회에서는 비교군 연구에서 아데노바이러스 양성군과 음성군 간에 유의한 차이를 보이지는 않으나, 이는 아데노바이러스 감염 진단의 절단 값(cut-off)이 100 copies/mL, 200 copies/mL로 낮았기 때문이라는 의견이었고, 아데노바이러스 부하량이 높은 경우에는 사망과 유의한 관계가 있는 것으로 보고되어 동 검사가 임상적 의의가 있다는 의견이었다.

동 검사의 진단정확성은 진단법 평가연구 2편을 근거로 평가하였다. 아데노바이러스의 진단정확성(1편, 절단 값 1.0 × 103 copies/mL)은 민감도 0.88, 0.89, 특이도 0.90, 1.00, 검사 정확도 0.89, 0.95이었고, 아데노바이러스로 인한 사망 예측 목적의 진단정확성(1편, 절단 값 1.3 × 107 copies/mL)은 민감도 1.00, 특이도 0.95, 검사정확도 0.96으로 보고되어 임상적으로 수용 가능한 수준이라는 의견이었다.

종합하면, 소위원회에서는 동 검사가 국제 가이드라인에서 조혈모세포 이식환자의 아데노바이러스 감염 진단의 표준검사로 제시되고 있고, 조혈모세포 이식 후 1주 간격으로 추적관찰할 것을 권장하고 있었으며, 관련 문헌에서도 바이러스 부하량이 높은 군(1.0 × 107 copies/mL 이상)에서 사망률 및 사망 위험비가 높은 것이 확인되어 아데노바이러스 부하량과 변화 추이를 확인하는 것이 환자의 상태를 확인하거나 임상적 결정을 하는데 도움이 될 수 있을 것이라는 의견이었다. 다만, 확인된 가이드라인과 제시된 문헌 대부분이 조혈모세포 이식환자를 대상으로 하고 있어, 조혈모세포 이식환자 중 아데노바이러스 감염이 의심되는 환자들로 적응증을 제한할 것을 제안하였다.



결론

따라서 소위원회에서는 현재 문헌적 근거를 바탕으로 다음과 같은 제언하였다.

아데노바이러스 정량검사 [실시간 중합효소연쇄반응]은 조혈모세포 이식환자 중 아데노바이러스 감염 (의심)환자를 대상으로 아데노바이러스 감염 여부 진단 및 추적관찰을 하기 위한 검사로 안전성 및 유효성에 대한 근거가 있는 검사로 평가하였다(근거의 수준 C).

신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “아데노바이러스 정량검사 [실시간 중합효소연쇄반응]”에 대한 소위원회 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2017.11.24.).

아데노바이러스 정량검사 [실시간 중합효소연쇄반응]은 조혈모세포 이식환자 중 아데노바이러스 감염 (의심)환자를 대상으로 아데노바이러스 감염 여부 진단 및 추적관찰을 하기 위한 검사로 안전성 및 유효성에 대한 근거가 있는 검사로 평가하였다(근거의 수준 C).

신의료기술평가위원회 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2017년 12월 7일 보건복지부장관에게 보고되었으며, 보건복지부 고시 제2018-02호(2018.1.2.)로 개정 고시 되었다.

키워드

아데노바이러스; 정량검사; 실시간 중합효소연쇄반응; 안전성; 유효성
Adenovirus; Quantitative Test; Real-time PCR; Safety; Effectiveness
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