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프로브 기반의 공초점 레이저 현미내시경검사

Probe based Confocal Laser Endomicroscopy

신의료기술평가 보고서 2018년 1권 16호 p.1 ~ 458
김석현 ( Kim Seok-Hyun ) - 한국보건의료연구원

송지양 ( Song Ji-Yang ) - 한국보건의료연구원
박근영 ( Park Keun-Young ) - 한국보건의료연구원
신해원 ( Shin Hae-Won ) - 한국보건의료연구원
고려진 ( Ko Ryeo-Jin ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술: 프로브 기반의 공초점 레이저 현미내시경 검사

프로브 기반의 공초점 레이저 현미내시경검사(Probe based Confocal Laser Endomicroscopy)는 상하부 위장관(식도, 위, 대장, 담관 및 췌장)의 이형성이나 암성 병변이 의심되는 환자를 대상으로 공초점 레이저를 이용하여 실시간으로 세포의 변화를 관찰하여 암성 병변을 감별하고 생검이 필요한 위치를 정확히 파악하게 하는 검사이다. 동 기술은 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “프로브 기반의 공초점 레이저 현미내시경검사”라는 명칭 및 “암성 병변 검출 및 생검 위치 확인” 목적으로 2017년 4월 24일 신의료기술평가 신청되었으며, 2017년 제6차 신의료기술평가위원회(2017.6.23.)에서 체계적 문헌고찰 방법을 통한 신의료기술 평가대상으로 심의되었다. 이후 소위원회에서는 동 기술의 특성상 참고표준검사인 조직검사를 대체할 수 없는 점과 임상적 유용성을 고려하여 사용목적을 “암성 병변 감별 및 생검 위치 확인”으로 수정하였다.

동 기술은 2011년 제4차 신의료기술평가위원회(2011.4.22.)에서 처음으로 안전성 및 유효성 평가가 필요한 신의료기술평가 대상으로 심의되었으며, 2011년 제10차 신의료기술평가위원회(2011.10.28)에서 조직학적 검사를 기준으로 할 때 민감도 및 특이도의 변이가 크고 진단정확성이 떨어져 선별검사 및 확진검사, 보완검사로서의 유효성을 입증할만한 연구가 더 필요한 연구단계기술로 최종 심의되었고(근거의 수준 C, 기술분류 II-a), 재신청 이후 2012년 제10차 신의료기술평가위원회(2012.10.26.)에서 연구단계기술(기술분류 II-a)로 심의되었다. 이후 “공초점 레이저 현미내시경검사”라는 명칭으로 2013년 8월 5일 재신청되어 2013년 제9차 신의료기술평가위원회(2013.9.27.)를 거쳐 소위원회를 구성하여 안전성 및 유효성에 대해 평가하였다. 평가과정에서 동 기술에 사용되는 조영제의 정맥 투여에 대한 식약처 허가사항 재확인이 필요하였으나, 신청자 자진 취하를 요청하여 평가가 종료되었다. 이에 조영제의 약제 비급여 사용 승인을 득한 후 2017년 4월 24일에 “프로브 기반의 공초점 레이저 현미내시경검사”라는 명칭으로 재신청되었다.


신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2017년 제6차 신의료기술평가위원회(2017.6.23.)에서는 프로브 기반의 공초점 레이저 현미내시경 검사는 안전성 및 유효성을 평가할 필요성이 있는 신의료기술 평가대상으로, 소화기내과 4인, 병리과 2인, 근거기반의학 1인의 전문가 총 7인으로 구성된 소위원회를 통해 체계적 문헌고찰 방법으로 평가하도록 심의하였다.

소위원회에서는 2017년 8월 22일부터 2017년 12월 4일까지 총 4회의 회의를 통해 선택된 연구의 결과에 따라 동 기술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 제12차 신의료기술평가위원회(2017.12.22.)에서 이를 토대로 동 기술의 안전성 및 유효성 평가결과를 최종 심의하였다.


프로브 기반의 공초점 레이저 현미내시경검사의 평가

평가목적
프로브 기반의 공초점 레이저 현미내시경검사는 상하부 위장관(식도, 위, 대장, 담관 및 췌장)의 이형성이나 암성 병변이 의심되는 환자를 대상으로 공초점 레이저를 이용하여 실시간으로 세포의 변화를 관찰하여 암성 병변을 감별하고 생검이 필요한 위치를 정확히 파악하게 하는 검사로, 평가목적은 동 검사의 안전성과 유효성을 확인하는데 있다.

평가방법
안전성 및 유효성은 체계적 문헌고찰을 수행하여 검토하였다. 안전성은 검사 관련 합병증 및 부작용으로 평가하였고, 유효성은 진단정확성, 추가발견율, 생검감소율, 의료결과에의 영향으로 구분하여 평가하였다.

문헌검색은 KoreaMed를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 관련문헌은 [(Endoscopy.mp. OR exp endoscopy/) AND (Confocal laser microscopy.mp. OR exp confocal laser microscopy/) OR (confocal adj3 endomicroscop*).mp.OR Confocal scanning microscopic.mp. OR confocal microendoscopy.mp. OR confocal fluorescence microscopy.mp.] NOT (Animal/ NOT (Animal/ AND Human/))의 검색전략을 통해 총 6,960편의 문헌이 검색되었으며, 수기검색을 통해 5편의 문헌을 추가로 확인하였다.

동물 실험 및 전임상시험 연구, 원저가 아닌 연구, 한국어 및 영어로 출판되지 않은 연구, 회색문헌, 증례연구 및 증례보고, 소화기 상하부 및 췌담관을 대상으로 하지 않은 연구, (프로브 기반의) 공초점 레이저 현미내시경검사를 수행하지 않은 연구, 적절한 의료결과가 하나 이상 보고되지 않은 연구, 대상자 수 30명 미만의 연구, 이형성증 이상(신생물 포함)이 아닌 연구, 연구대상자 중복인 연구는 배제하였다. 중복검색된 문헌(2,646편)을 제외한 4,319편을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 총 30편의 진단법 평가연구(국외문헌)가 선택되었다.

문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 질 평가 결과와 근거의 수준을 선정하여 평가결과를 기술하였다.

평가결과
동 기술의 안전성 및 유효성은 총 30편의 진단법 평가연구에 근거하여 평가하였으며, 검사부위별로 식도 7편, 위 4편, 대장(소장) 12편, 췌담도 5편, 상하부 위장관 2편이었다. 연구대상자는 소화기계 이형성 및 암성 병변이 의심되는 환자였으며, 모두 조직생검이 필요한 이형성증 이상(신생물 포함) 병변을 진단하는 목적으로 동 기술을 사용하였고, 참고표준검사는 생검을 통한 조직검사 또는 내시경적 점막 절제술/점막하층 박리술 이후의 최종 조직학적 검사, 추적관찰 12개월 후 종양 종괴 유무 등을 포함한 최종진단으로 보고되었다.

안전성
안전성은 총 17편의 문헌을 통해 검사 관련 합병증 및 부작용으로 평가하였다. 1편의 연구에서 중재검사와 비교검사(색소내시경검사)의 출혈, 천공, 흡인성폐렴 등의 합병증 발생은 군간 차이가 없다고 보고되었다. 가장 많이 보고된 합병증은 조영제 주입에 따른 소변 및 피부색의 변색(6편)으로 대부분 24시간 이내 회복하였으며, 그 외 경미한 출혈(3편), 내시경적역행성 췌담관조영술 후 췌장염(1편)이 보고되었고, 7편의 문헌에서 검사 관련 합병증 및 부작용이 발생하지 않은 것으로 보고되었다.

이에 소위원회에서는 관련 문헌에서 중재검사와 비교검사의 합병증 및 부작용 발생에 대한 군간 차이가 없었고, 대부분의 연구에서 심각한 부작용 및 합병증은 보고되지 않아 안전성은 수용 가능한 수준이라는 의견이었다.

유효성
유효성은 총 29편의 문헌을 통해 진단정확성, 추가발견율, 생검감소율, 의료결과에의 영향으로 평가하였으며, 검사 부위별로 구분하여 제시하였다.

식도
식도 부위 유효성은 진단정확성 7편, 추가발견율 5편, 생검감소율 2편, 의료결과에의 영향 1편을 토대로 평가하였으며, 연구대상자는 바렛식도 (의심)환자 및 식도암 고위험 환자가 포함되었다.

중재검사와 비교검사(협대역영상내시경검사, 최종진단 전 조직검사)의 진단정확성 비교 결과(4편), 중재검사에서 민감도 68.3 ~ 100.0%, 특이도 53.6 ~ 92.0%이었으며, 비교검사에서 민감도 45.0 ~ 96.8%, 특이도 55.7 ~ 90.5%이었다.

비교검사(가상색소내시경검사, 자가형광내시경검사, 협대역영상내시경검사, 백색광내시경검사)에 중재검사를 추가했을 때, 비교검사와의 진단정확성 비교 결과(3편), 추가 시행시 민감도 68.3 ~ 100.0%, 특이도 55.7 ~ 92.9%이었으며, 비교검사에서 민감도 34.2 ~ 96.8%, 특이도 22.9 ~ 92.7%이었다.

중재검사의 진단정확성(7편)은 민감도 12.0 ~ 100%, 특이도 59.0 ~ 97.0%이었으며, 메타분석 결과(6편), 통합 민감도 0.80 (95% CI 0.74 ~ 0.85, I2 = 83.8%), 통합 특이도 0.84 (95% CI 0.82 ~ 0.86, I2 = 90.5%)이었다.

추가발견율(5편)은 백색광내시경검사로는 의심병변이 관찰되지 않았으나, 중재검사로 42%의 환자에서 의심병변을 추가 관찰하였고(1편), 최종 진단된 환자 중 중재검사 및 비교검사로 진단하지 못한 환자 수(4편)는 대부분 비교검사에서 더 많았다(중재검사 0 ~ 3명, 비교검사 1 ~ 4명).

생검감소율(2편) 중 생검 부위 감소(1편)는 56.0%, 생검 환자 감소(1편)는 39.0%로 보고하였고, 의료결과에의 영향(1편)은 융기되거나 패인 병소가 관찰되지 않는 불규칙적 점막 환자의 70.0%가 중재검사로 인해 치료방향을 수정하였다고 보고하였다.

이에 소위원회에서는 식도 부위 생검 시 출혈이 많이 발생하며 생검 이후 발생하는 조직 유착이 수술에 영향을 미치는 점을 고려할 때, 동 검사를 통한 생검감소는 임상적 의미가 있으며, 문헌에서 보고된 진단정확성, 추가발견율 및 의료결과에의 영향에 대한 결과가 수용 가능한 수준으로 유효성이 있다는 의견이었다.


위 부위 유효성은 진단정확성을 보고한 5편을 토대로 평가하였다(상부 위장관 문헌 2편 포함). 연구대상자는 H. pylori 감염환자, 전암성 또는 암성 위 병변 환자가 포함되었다.

중재검사와 비교검사(최종진단 전 조직검사)의 진단정확성 비교 결과(1편), 중재검사에서 민감도 87.5% ~ 90.6%, 특이도 90.9% ~ 95.5%이었으며, 비교검사에서 민감도 75.0%, 특이도 100.0%이었다.

비교검사(최종진단 전 조직검사, 백색광내시경검사)에 중재검사를 추가했을 때, 비교검사와의 진단정확성 비교 결과(2편), 추가 시행 시 민감도 70.4 ~ 96.9%, 특이도 79.3 ~ 100.0%이었으며, 비교검사에서 민감도 59.0 ~ 75.0%, 특이도 75.6 ~ 100.0%이었다.

중재검사의 진단정확성(5편)은 민감도 64.7 ~ 93.8%, 특이도 42.9 ~ 99.5%이었다.

이에 소위원회에서는 중재검사의 진단정확성이 비교검사에 비해 높았으며, 임상적으로 위 병변이 융기되지 않은 경우 시행하는 내시경점막하박리술 시 절제할 병변의 감별 및 경계를 확인하는데 도움이 될 수 있다는 의견이었다.

대장
대장 부위 유효성은 진단정확성을 보고한 12편을 토대로 평가하였다. 연구대상자는 대부분 대장 신생물 및 용종 환자였으며, 염증성 장질환자(2편), 소장 질환자(2편)가 포함되었다.

중재검사와 비교검사(협대역영상내시경검사, 색소내시경검사, 고해상도 가상색소내시경검사)의 진단정확성 비교 결과(5편), 중재검사에서 민감도 57.1 ~ 97.0%, 특이도 71.0 ~ 89.0%이었으며, 비교검사에서 민감도 50.9 ~ 83.0%, 특이도 71.0 ~ 93.3%이었다.

비교검사(고해상도 내시경검사)에 중재검사를 추가했을 때, 비교검사와의 진단정확성 비교 결과(1편), 추가 시행시 민감도 89.0%, 특이도 96.0%이었으며, 비교검사에서 민감도 68.0%, 특이도 97.0%이었다.

중재검사의 진단정확성(11편)은 민감도 43.4 ~ 100.0%, 특이도 70.6 ~ 96.0%이었으며, 중재검사와 조직학적 검사와의 일치도를 보고한 1편에서 일치도는 91.4%이었다. 메타분석 결과(10편), 통합 민감도 0.78 (95% CI 0.74 ~ 0.81, I2 = 90.2%), 통합 특이도 0.82 (95% CI 0.80 ~ 0.84, I2 = 95.0%)이었다.

이에 소위원회에서는 중재검사의 진단정확성 결과는 비교검사와 유사한 수준이나, 대장 용종의 특성상 일반 내시경검사로도 병변이 구분 가능하여 동 기술의 추가적인 이득을 확인하기 어렵고, 대장에서 용종보다는 염증성 장 질환에서 대장암을 찾는데 더 유용할 것이라는 의견으로, 이에 대한 유효성을 판단하기에는 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술이라는 의견이었다.

췌담도
췌담도 부위 유효성은 진단정확성을 보고한 5편을 토대로 평가하였으며, 연구대상자는 주로 불분명한 췌담도 협착환자(5편)였고, 1편의 문헌에서 췌장 및 팽대부 병소 환자를 포함하였다.

중재검사와 비교검사(최종진단 전 조직검사)의 진단정확성 비교 결과(3편), 중재검사에서 민감도 76.4 ~ 98.0%, 특이도 67.0 ~ 86.3%이었으며, 비교검사에서 민감도 45.0 ~ 78.4% 특이도 79.0 ~ 100.0%이었다. ‘

비교검사(최종진단 전 조직검사, 내시경역행성 췌담관조영술)에 중재검사를 추가했을 때, 비교검사와의 진단정확성 비교 결과(4편), 추가 시행시 민감도 89.0 ~ 100.0%, 특이도 52.0 ~ 71.0%, 비교검사에서 민감도 58.0 ~ 88.0%, 특이도 76.0 ~ 88.0%이었다.

중재검사의 진단정확성(5편)은 민감도 76.4 ~ 98.0%, 특이도 52.0 ~ 86.3%이었으며, 메타분석 결과(4편), 통합 민감도 0.89 (95% CI 0.84 ~ 0.94, I2 = 52.6%), 통합 특이도 0.75 (95% CI 0.67 ~ 0.82, I2 = 44.2%)이었다.

이에 소위원회에서는 담관 협착이 있을 때 조직검사를 수행하기 어렵고 기존의 검사로도 진단하기 어려운 점을 고려할 때, 동 검사는 담관 협착의 원인이 악성 또는 양성인지를 감별하기 위한 추가적인 검사로서 사용될 수 있으며, 진단정확성 결과가 수용 가능한 수준으로 유효성이 있다는 의견이었다. 다만, 췌장의 경우, 동 기술의 유효성을 판단하기에는 문헌적 근거가 부족하여 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술이라는 의견이었다.


결론

따라서, 소위원회에서는 현재 문헌적 근거와 전문가 의견을 바탕으로 검사 부위에 따라 다음과 같이 제언하였다.

프로브 기반의 공초점 레이저 현미내시경검사는 식도, 위, 담관의 이형성이나 암성 병변이 의심되는 환자를 대상으로 수행 시 안전성은 수용 가능한 수준이며, 생검 및 절제가 필요한 병변을 감별하고, 생검을 줄이는데 도움을 줄 수 있어 안전성 및 유효성이 있는 의료기술(근거의 수준 C), 대장, 췌장부위 환자의 경우, 안전성은 있으나 유효성을 확인하기에는 연구결과가 부족하여 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술로 평가하였다(근거의 수준 C, 기술분류 대장 II-a, 췌장 II-b).

신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “프로브 기반의 공초점 레이저 현미내시경검사”에 대해 소위원회 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2017.12.22.).

프로브 기반의 공초점 레이저 현미내시경검사는 식도, 위, 담관의 이형성이나 암성 병변이 의심되는 환자를 대상으로 수행 시 생검 및 절제가 필요한 병변을 감별하고, 생검을 줄이는데 도움을 줄 수 있어 안전성 및 유효성이 있는 의료기술(근거의 수준 C)이며, 대장, 췌장부위 환자를 대상으로 수행 시, 안전성은 수용 가능한 수준이나 유효성을 입증하기에는 연구결과가 부족하여 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술이다(근거의 수준 C, 기술분류 대장 II-a, 췌장 II-b).

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2018년 1월 11일 보건복지부장관에게 보고되었으며, 보건복지부 고시 제2018-16호(2018.1.29.)로 개정·고시되었다.

키워드

프로브 기반의 공초점 레이저 현미내시경; 이형성종; 종양; 안전성; 유효성
Probe based Confocal Laser Endomicroscopy; Dysplasia; Neoplasia; Safety; Effectiveness
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