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HepG2 세포에서 Isoeugenol의 PCSK9 억제 효능

Isoeugenol Inhibits PCSK9 in HepG2 Cells

한국식품영양과학회지 2020년 49권 9호 p.919 ~ 924
최호경, 정민유,
소속 상세정보
최호경 ( Choi Hyo-Kyoung ) - Korea Food Research Institute Research Division of Food Functionality
정민유 ( Chung Min-Yu ) - Korea Food Research Institute Research Division of Food Functionality

Abstract

본 논문에서는 isoeugenol의 PCSK9 억제능 관련 메커니즘을 규명하였다. HepG2 세포를 지방 부족 환경으로 만들고 isoeugenol을 처리하여 PCSK9과 LDLR, 그리고 전사인자의 단백질 및 유전자 발현 조절을 측정하였다. 독성 없는 농도의 isoeugenol(~100 μM)은 LDLR의 단백질 발현 조절에 관여하지 않았지만, PCSK9의 단백질 및 유전자 발현을 감소시켰다. Isoeugenol은 PCSK9 조절에 독립적으로 관여하는 전사인자인 HNF1α의 유전자 및 단백질 조절에는 관여하지 않았다. 따라서 isoeugenol은 SREBP2를 통해 PCSK9과 LDLR의 유전자 발현을 억제하였음을 알 수 있었다. 또한 DLPS로 지방 고갈이 유도된 HepG2 세포에 스타틴(rosuvastatin 0.2 μM)과 isoeugenol을 동시 처리했을 때, isoeugenol은 스타틴에 의해 증가한 PCSK9의 발현을 농도 의존적으로 감소시켰다. 고콜레스테롤혈증 동물 모델에서도 isoeugenol의 이러한 PCSK9 억제 효능이 관찰되는지에 대한 추후 연구가 필요하다. 본 연구를 통하여 isoeugenol은 PCSK9 억제 활성을 나타내며 스타틴 치료와 병행하여 그 한계점을 보완할 수 있는 소재로서 제안될 수 있다.

Hypercholesterolemia is a major cause of a number of different chronic diseases, including atherosclerosis. Statins for the treatment of hypercholesterolemia induce transactivation of low-density lipoprotein receptor (LDLR) and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). PCSK9 interferes with LDL cholesterol and its receptor binding, promoting LDLR degradation and thereby increasing circulating LDL cholesterol. In the current study, HepG2 cells were treated with 10% delipidated serum (DLPS) in the presence or absence of isoeugenol. Lipid depletion increased both LDLR and PCSK9 protein expression levels in HepG2 cells, and isoeugenol inhibited PCSK9 in HepG2 cells. The objective of this study was to investigate the mechanism by which isoeugenol inhibits PCSK9 and subsequently increases LDLR protein expression HepG2 cells under lipid depletion conditions. A non-toxic level of isoeugenol reduced PCSK9 protein expression without affecting LDLR protein expression. Lipid depletion enhanced gene expression of LDLR, PCSK9, and their transcription factors SREBP2 and HNF1α in HepG2 cells. Isoeugenol significantly attenuated LDLR, PCSK9, and SREBP2 gene expression (P<0.0001), but not HNF1α. Consistently, isoeugenol also markedly reduced SREBP2 protein expression, but not HNF1α. This suggests that isoeugenol-mediated SREBP2 down- regulation reduced LDLR and PCSK9 gene expression, and attenuated PCSK9 expression contributed to maintenance of LDLR protein expression in HepG2 cells under lipid depletion conditions. In DLPS-treated HepG2 cells, isoeugenol dose-dependently reduced statin-mediated elevation of PCSK9 protein expression. This study suggests isoeugenol as a potential statin co-treatment material and PCSK9 inhibitor.

키워드

isoeugenol; PCSK9, LDL receptor; SREBP2; HepG2

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