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인유두종바이러스 유전자형 검사 PCR-RFMP

Human Papilloma Virus Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Mass Polymorphism

신의료기술평가 보고서 2008년 1권 1호 p.1 ~ 76
홍영준, 김수영, 류기성, 박성섭, 임인석, 서현주, 이선희, 박성희,
소속 상세정보
홍영준 ( Hong Young-Joon ) - 원자력병원 임상병리과
김수영 ( Kim Soo-Young ) - 한림대학교 의과대학 강동성심병원 가정의학교실
류기성 ( Ryu Ki-Sung ) - 가톨릭대학교 의과대학 산부인과학교실
박성섭 ( Park Sung-Sup ) - 서울대학교 의과대학 서울대학교병원 진단검사의학과
임인석 ( Lim In-Seok ) - 중앙대학교 의과대학 소아과학교실
서현주 (  ) - 건강보험심사평가원 신의료기술평가사업본부
이선희 ( Lee Seon-Heui ) - 건강보험심사평가원 조사연구실
박성희 ( Pakr Sung-Hee ) - 건강보험심사평가원 의료기술평가사업단

Abstract

신청기술 : 인유두종바이러스 : 인유두종바이러스유전자형검사 PCR-RFMP

인유두종바이러스 유전자형검사 PCR-RFMP(이하 "HPV PCR-RFMP"라 한다)는 유전자 서열을 이루는 4개의 염기가 고유한 질량 값을 가진다는 점에 착안하여 유전자 내 변이가 밀집한 부위를 직접 절단해내고, 조각난 유전자 절편의 질량을 말디토프 질량 분석기로 자동 측정하여 DNA 소중합체의 HPV DNA 유전자형에 따른 질량조견표의 기대 분자질량과 그래프에 나타난 피크를 고려하여 인유두종바이러스의 유전자형을 구분 진단하는 검사법이다. 이는 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 2007년 5월 22일신청되었다.

신의료기술평가위원회및소위원회운영

제1차 신의료기술평가위원회(2007.8.3)에서 대부분의 자궁경부암 환자에서 고위험군 HPV DNA가 검출되는 현실을 고려할 때 HPV PCR-RFMP는 평가할 필요성이 있는 기술이며, 평가방법은 체계적 문헌고찰과 아울러 임상시험자료를 활용하여 소위원회에서 검토하도록 심의하였다.총 6인으로 구성된 소위원회는 2007년 8월 30일부터 2008년 3월 14일까지 약 6개월간 총 3회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 검사법을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 제2차 신의료기술평가위원회(2008.3.21)에서 동 내용을 토대로 HPV PCR-RFMP의 안전성·유효성 평가결과를 최종 심의하였다.

인유두종바이러스유전자형검사 PCR-RFMP의평가

평가목적:
HPV PCR-RFMP는 크게 세 부분으로 나누어 평가되었다. 첫째 말디토프 질량분석을 이용한 HPV PCR-RFMP의 검사 원리를 조사하고, 기존 HPV의 검사방법인 인유두종바이러스검사(HPV Hybrid CaptureⅡ assay)와 유전자형 검사(HPV DNA Microarray)와의 차이점을 통해 동검사법의 정확성을 파악하였다. 둘째 출판문헌과 임상시험자료를 통해 HPV PCR-RFMP의 검사 정확도를 평가하였으며, 마지막으로 자궁경부암 선별검사로서 동 검사가 임상에 미치는 유용성을 분석하였다.

평가방법:
HPV PCR-RFMP의 문헌검색전략은 30세 이상의 여성을 대상으로 HPV PCR-RFMP를 수행하고, 해부병리조직검사나 염기서열검사를 표준진단으로 하여 HPV Hybrid CaptureⅡ 및 HPV DNA Microarray와 비교한 진단의 정확성을 주요 의료결과로 선정하였다.HPV PCR-RFMP의 검사 원리에 대한 문헌은 PubMed를 중심으로 검색하였고, 검사 정확도에 대한 체계적 문헌고찰은 코리아메드를 비롯한 국내 데이터베이스 8개, 국외 데이터베이스는 Ovid-MEDLINE, EMBASE 및 Cochrane Library를 이용하였다. ’HPV’와 ’RFMP’ 검색어로 총 147개 문헌을 검색하였고 연구유형은 제한하지 않았다. 한국어와 영어로 기술된 문헌으로 논문 초록만 발표된 경우도 포함하였으며, 상기 문헌검색전략에 따라 적절한 의료결과가 보고된 연구를 선택하고 동물실험이나 전 임상시험 연구 등은 배제하였다. 중복검색된문헌(56개)을 포함하여 총 145개가 제외되었고 총 2개 문헌이 최종 평가에 포함되었다.문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN의 도구를 이용하였으며이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.

안전성
HPV PCR-RFMP는 자궁질도말세포병리검사(pap smear)와 동일한 방법으로 검체를 채취하여 환자의 체외에서 이루어지는 검사이므로 검사 채취나 검사과정으로 인해 인체에 직접적인 위험을 초래하지 않으므로 동 검사의 안전성은 별도 평가하지 않았다.

유효성
HPV PCR-RFMP에 대한 유효성을 평가하기 위한 문헌은 개발과정에서의 임상시험 자료와 진단법평가연구 2개 문헌(Chung et al 2006; Lee et al 2007)이었으며, 출판된 동 문헌도 검사개발기관과 관련된 연구였다. 동료심사된 출판문헌 2편의 연구결과는 그대로 적용하기에는 혼동이나 치우침 및 우연성의 위험이 매우 높거나 인과관계가 적은 낮은 수준의 근거수준 2-에 해당되는 문헌이었고, 각각 염기서열분석법과 해부병리조직검사를 참고기준으로 하여 비교하여 진단정확성을 평가한 이질성이 있는 문헌이었다. 뿐만 아니라 자궁경부암 환자의 조기치료 효과나 발생률 감소에 대한 문헌도 부재하여 HPV의 다양한 유전자형을 구분한다
하더라도 동 검사 개발목적에 따른 임상적 유용성에 대한 근거를 전혀 제시할 수 없었다. 따라서 기존 검사법(예: HPV Hybrid Capture Ⅱ Assay 및 HPV DNA Microarray)과 비교하여 HPV PCR-RFMP의 진단정확성을 언급하기에는 문헌적 근거가 부족하다. 다만, 동 검사의 기존의 HPV유전자형 검사와의 원리를 비교 검토한 결과, MALDI-TOF MS라는 DNA분석에서 정확도가 확립된 방법으로 인유두종바이러스 유전자형을 판별하고, 기존 검사법과의 진단 일치율 분석에서(Chung et al 2006; Lee et al 2007) 84.8~98.0%로 비교적 높은 일치율을 보이고, 말디토프 질량분석법의 검사원리를 고려할 때, 동 검사의 정확도가 낮다고 확언하기 어렵다. 따라서 현 시점에서는 HPV 감염여부를 가리는 선별검사보다는 기존 검사법으로 진단된 HPV 감염자를 대상으로 HPV 유전자 고위험군의 유전자형을 구분하는 경우로 제한적으로 사용토록 함이 타당하다(권고의 등급 D).비록 소위원회에서는 인유두종바이러스의 감염여부를 가리는 선별검사보다 이후 단계에서 고위험군을 정확히 구분하는 이차적인 검사로 그 사용을 권유했으나, 상기 문헌적 근거와 아울러 40여종의 유전자형 세분이 인유두종바이러스의 예방백신 투여 및 자궁경부암의 적극적 치료에 있어 임상적 유용성을 주지 못하므로 아직은 검사정확성에 대한 임상시험이 더 요구되는 연구단계의 기술로 심의하였다.

제언
소위원회는 인유두종바이러스 유전자형검사 PCR-RFMP에 대해 현재 문헌에 근거하여 다음과 같이 제언하였다.기존 검사법(예: HPV Hybrid Capture Ⅱ Assay 및 HPV DNA Microarray)과 비교하여 HPV PCR-RFMP의 진단정확성을 언급하기에는 문헌적 근거가 부족하다. 다만, 동 검사는 MALDI-TOF MS라는 DNA분석에서 정확도가 확립된 방법으로 인유두종바이러스 유전자형을 판별하고, 기존 검사법과의 진단 일치율 분석에서 비교적 일관된 결과를 보이므로 말디토프 질량분석법의 검사원리와 함께 고려할 때 동 검사의 정확도가 낮다고 확언하기 어렵다. 따라서 현 시점에서는 HPV 감염여부를 가리는 선별검사보다는 기존 검사법으로 진단된 HPV 감염자의 HPV 유전자 고위험군의 유형을 구분하는 경우에 제한적으로 사용토록함이 타당하다(권고의 등급 D).소위원회가 제언한 내용은 2008년 3월 21일 신의료기술평가위원회에서 인유두종바이러스 유전자형검사 PCR-RFMP의 진단정확성을 증명하는 두 편의 문헌을 검토한 결과, 혼동이나치우침 및 우연성의 위험이 매우 높거나 인과관계가 적은 ‘근거수준 2-’에 해당되어 이를 보편화하거나 재현할 수 있는 결과로 보기 어려우며, 두 문헌의 연구방법도 이질성을 나타내 일관성있는 문헌적 근거로 받아들이기 곤란하였다.비록 소위원회에서는 인유두종바이러스의 감염여부를 가리는 선별검사보다 이후 단계에서고위험군을 정확히 구분하는 이차적인 검사로 그 사용을 권유했으나, 상기 문헌적 근거와 아울러 40여종의 유전자형 세분이 인유두종바이러스의 예방백신 투여 및 자궁경부암의 적극적 치료에 있어 임상적 유용성을 주지 못하므로 아직은 검사정확성에 대한 임상시험이 더 요구되는 연구단계의 기술로 심의되었다.

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