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액상자궁경부세포검사(리퀴플랩TM)

Liquid-based cytology ; Liqui-Prep™

신의료기술평가 보고서 2008년 1권 7호 p.1 ~ 184
김암, 강희정, 조남훈, 서현주, 박성희,
소속 상세정보
김암 ( Kim Ahm ) - 울산대학교 의과대학 서울아산병원 산부인과학교실
강희정 ( Kang Hee-Jung ) - 한림대학교 의과대학 진단검사의학교실
조남훈 ( Cho Nam-Hoon ) - 연세대학교 의과대학 병리학교실
서현주 (  ) - 건강보험심사평가원 신의료기술평가사업본부
박성희 ( Pakr Sung-Hee ) - 건강보험심사평가원 의료기술평가사업단

Abstract

신청기술 : 리퀴플랩

리퀴플랩은 자궁질도말세포병리검사를 위하여 채취한 자궁경부 세포 검체를 리퀴플랩 청결제에 직접 넣어서 세포를 청결하게 하고, 원심분리에 의해 모든 세포를 농축시킨 후 세포침전물에 특수조제시약을 분주하는 세포처리과정을 통하여 자궁질도말 슬라이드의 세포충실성을 높이기 위한 침전방식의 액상자궁세포검사법이다. 이는 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 2007년 7월 2일 신청되었다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

제 2차 신의료기술평가위원회(2007.9.14)에서는, 자궁질도말세포병리검사로 자궁경부암 조기진단율이 높아졌으나 11%정도에서 여전히 3기 및 4기에서 진단되고 있어 자궁경부암 선별검사의 효율성을 더욱 증가시켜야 하는 현실을 고려하여 리퀴플랩을 신의료기술평가 대상으로 심의하였으며, 평가방법은 체계적문헌고찰 방법으로 소위원회에서 검토하도록 심의하였다.총 3인으로 구성된 소위원회는 2007년 11월 7일부터 2008년 5월 6일까지 약 6개월간 총 3회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 검사법을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 제4차 신의료기술평가위원회(2008.5.16)에서 동 내용을 토대로 리퀴플랩의 안전성·유효성 평가결과를 최종 심의하였다.

리퀴플랩의 평가

평가목적:
리퀴플랩은 크게 두 부분으로 나누어 평가되었다. 첫째, 기존 자궁질도말세포병리검사와 비교된 액상자궁경부세포검사에 관한 이전에 출판된 체계적문헌고찰 문헌을 토대로, 전반적인 액상자궁경부세포검사의 안전성과 유효성에 대하여 종합 검토하였다. 둘째, 기존 자궁질도말세포병리검사와 비교된 리퀴플랩 관련 출판문헌 및 초록문헌에 근거하여 동 기술의 안전성과 유효성을 평가하였다.

평가방법:
액상자궁경부세포검사에 관한 체계적문헌고찰 문헌과 리퀴플랩의 문헌검색전략은 30세 이상의 여성을 대상으로 액상자궁경부세포검사와 리퀴플랩을 이용한 액상자궁경부세포검사를 중재검사로 자궁질도말세포병리검사와 비교된 진단의 정확성, 부적절검체 비율, 판독시간을 주요 의료결과로 선정하였다.액상자궁경부세포검사에 관한 체계적문헌고찰 문헌과 리퀴플랩에 관한 문헌검색은 코리아메드를 비롯한 국내 데이터베이스 8개, 국외 데이터베이스는 Ovid-MEDLINE, EMBASE 및 Cochrane Library를 이용하였다. 액상자궁경부세포검사에 관한 체계적문헌고찰 문헌은 환자’Cervical neoplasms’, 중재검사 ’Liquid based cytology’, 비교검사 ‘Pap smear’, 연구유형 ‘Sytematic review’와 관련된 검색어를 활용하여 총 40개 문헌을 검색하였다. 한국어와 영어로 기술된
문헌으로 상기 문헌검색전략에 따라 적절한 의료결과가 보고된 연구를 선택하고 동물실험이나 전 임상시험 연구 등은 배제하였다. 중복검색된 문헌(12개)을 포함하여 총 30개가 제외되었고, 참고문헌의 참고문헌을 참조하여 수작업으로 6개의 문헌을 추가하여 총 16개 체계적문헌고찰 문헌이 최종평가에 포함되었다. 리퀴플랩을 이용한 액상자궁경부세포검사에관한 문헌검색은 앞의 동일한 방법에서 중재검사에 ‘Liqui-prep’을 추가검색하여 총 1,058개문헌을 검색하였다. 선택 및 배제기준에 의하여 총 1편의 문헌이 확인되었으며, 소위원회의견에 따라 초록 5편을 추가하여 총 6개 관련문헌이 최종평가에 포함되었다.문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN의 도구를 이용하였으며 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.

안전성
기존 자궁질도말세포병리검사가 자궁경부의 상처, 점막 파열, 질이나 점막의 천공 등의 위험이 있다는 보고는 있으나 이는 의사의 숙련도에 의존하며, 검사를 안전하게 수행하기 위해 임상의는 적절한 검체 채취도구 사용과 절차 뿐 아니라 슬라이드 해석과 준비 등 세포병리검사에 대한 추가적인 훈련을 받으므로 이를 수련한 임상의에 의해 검사가 수행된다면 액상자궁경부세포검사에 대한 안전성은 문제가 없다. 리퀴플랩은 검체 채취과정은 동일하며, 다만 자동화 장비를 사용하지 않고 검체를 공정하는 방법만이 다르므로 안전성은 액상자궁경부세포검사와 동일하다.

유효성
9편(Davey et al 2006 등)의 액상자궁경부세포검사에 관한 체계적문헌고찰에서, 기존 자궁질도 말세포병리검사와 비교하여 액상자궁경부세포검사의 부적절 검체 비율은 대부분의 문헌에서 낮다고 보고되었으나 통계적으로 차이가 없는 경우도 2편(Davey et al 2006; Sulik et al 2001) 있었다.또한 16편(Arbyn et al 2008 등)의 액상자궁경부세포검사에 관한 체계적문헌고찰에서, 자궁경
부세포 이상여부에 대한 진단정확도는 일부 문헌에서 민감도를 향상시켰다고 보고하고 있으나 다른 문헌에서는 자궁질도말세포병리검사와 비교하여 효과가 우수하다는 결론을 내리기 곤란하다고 평가되었고, 위음성율은 액상자궁경부세포검사가 더 낮았다는 문헌이 많았다. 다만, 자궁질도말세포병리검사보다 고등급이나 저등급 편평상피내 병변을 발견해내는 능력은 더 우수하다고 보고되었다.리퀴플랩의 유효성을 평가한 문헌은 1편의 문헌(Park et al 2007)이었으나 검체 2만6천여개를 대상으로 한 대규모 연구였다. 또한 평가에 참고적으로 활용한 초록 5편도 수 백개의 검체를 이용한 연구였다(총 29,097검체). 부적절 검체비율을 보고한 3편의 연구에서 모두 리퀴플랩이 더 유의하게 낮았으며, 진단정확성도에서 자궁질도말세포병리검사에 비해 고등급이나 저등급 편평상피내 병변을 더욱 진단해내는 경향이 있었다.하지만, 부적절 검체비율이 자궁질도말세포병리검사보다 유의하게 낮았으며 진단정확성도우수하였고, 특히 고등급이나 저등급 편평상피내 병변을 진단하는 경우 자궁질도말세포병리검사보다 양적으로 낫다는 보고가 있었으나 이는 혼동이나 치우침 및 우연성의 위험이 있는 근거수준 2-의 연구 1편과 초록 5편에 의한 것이어 리퀴플랩의 유효성을 동 결과만으로 확대하여 설명하기 곤란하다.

제언
소위원회는 ’액상자궁경부세포검사’와 ‘리퀴플랩’에 대해 현재 문헌에 근거하여 다음과 같이 제언하였다.액상자궁경부세포검사의 안전성은 체계적 문헌고찰 3편(McLachlin et al 2005; Goblirsch et al 2003; MSAC 2002)으로 분석하였다. 액상자궁경부세포검사는 자궁경부 세포를 채취하는 과정이 기존 자궁질도말세포병리검사와 다르지 않고 이후 검사과정은 검체 채취 후 체외에서 이루어지므로 액상자궁경부세포검사와 관련된 추가적인 위험은 없다.액상자궁경부세포검사의 유효성을 평가하기 위한 문헌은 체계적 문헌고찰 16편(Arbyn et al 2008 등)이었으며, 크게 부적절 검체비율과 자궁경부세포 이상여부에 대한 진단정확도 및 위음성율을 중심으로 그 결과를 분석하였다. 대부분의 문헌은 액상자궁경부세포검사를 검사원리나 진단키트별로 구분하지 않고 통합적으로 해석하였다.기존 자궁질도말세포병리검사와 비교하여 액상자궁경부세포검사의 부적절 검체 비율은 대부분의 문헌에서 낮다고 보고되었으나 통계적으로 차이가 없는 경우도 2편(Davey et al 2006;Sulik et al 2001) 있었다. 또한 자궁경부세포 이상여부에 대한 진단정확도는 일부 문헌에서 민감도를 향상시켰다고 보고하고 있으나 다른 문헌에서는 자궁질도말세포병리검사와 비교하여 효과가 우수하다는 결론을 내리기 곤란하다고 평가되었고, 위음성율은 액상자궁경부세포검사가 더 낮았다는 문헌이 많았다. 또한 자궁질도말세포병리검사보다 고등급이나 저등급 편평상피내 병변을 발견해 내는 능력은 더 우수하다고 보고되었다.따라서 기존 자궁질도말세포병리검사와 비교할 때 액상자궁경부세포검사는 자궁경부세포의 이상여부를 판별하는데 오류를 야기하는 혈액, 점액 등의 불필요한 성분을 제거하는 잇점은 있지만, 궁극적으로 자궁경부암의 발생률을 감소시켰다는 장기적인 연구결과가 없는 현 시점에서 이는 보건복지가족부의 행정해석(고시 제2006-112호, 2006. 12.22)대로 자궁경부세포진 검사상 이상소견이 있어 추후관찰 등이 필요한 경우, 인유두종 바이러스 검사에서 이상이 있어 추후관찰이 필요한 경우, 자궁경부암 전단계 또는 자궁경부암으로 진단되어 치료를 받은 후 재발여부를 평가하는 경우나 자궁경부 출혈이나 용종이 있는 경우에 이차적인 선별검사로 사용됨이 타당하다.
리퀴플랩은 검체 채취과정은 동일하나, 자동화 장비를 사용하지 않고 검체를 공정하는 방법만이 다르며, 환자의 체외에서 이루어지므로 안전성은 액상자궁경부세포검사와 동일하다.리퀴플랩의 유효성은 앞서 언급한 바와 같이 상피세포를 분류하는 미세한 처리과정에 따라 좌우될 수 있는데 리퀴플랩의 경우 그 판단에 필요한 검체처리 시약 성분 및 세부 검사원리에 대한 충분한 자료가 제공되지 못하였다. 비록 부적절 검체비율이 자궁질도말세포병리검사보다 유의하게 낮았으며 진단정확성도 우수하였고, 특히 고등급이나 저등급 편평상피내 병변을 진단하는 경우 자궁질도말세포병리검사보다 양적으로 낫다는 보고가 있었으나 이는 혼동이나 치우침 및 우연성의 위험이 있는 근거수준 2-의 연구 1편과 초록 5편에 의한 것이어 리퀴플랩의 유효성을 동 결과만으로 확대하여 설명하기 곤란하다.따라서 리퀴플랩 소위원회는 리퀴플랩의 유효성 검증을 위해 적정 검체로 설계된 소규모임상시험에서 기존 액상자궁경부세포검사와 같은 수준으로 검사에 필요한 상피세포를 충분히 획득할 수 있다는 점이 증명되어야하며, 이는 향후 액상자궁경부세포검사에 대한 진단키트가 새로이 도입될 경우에도 적용하여 동일한 방법으로 검증할 것을 건의한다.신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 ‘액상자궁경부세포검사’ 와 ‘리퀴플랩’ 에 대해 소위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2008.5.16).신청된 리퀴플랩은 이미 국민건강보험에서 급여가 인정되는 액상자궁경부세포검사의 일종으로도 볼 수 있으나 소위원회에서 제기하였던 바와 같이 기존 기술과 검사원리가 유사한 진단키트가 계속 도입될 경우 이를 사전 근거에 따라 그대로 안전성·유효성을 인정하기에는 다소 무리가 있을 수 있다고 판단된다.이에 리퀴플랩 소위원회에서는 검사의 미세한 처리과정을 충분히 검토하고자 여러 차례 검체처리 시약 성분 등에 관한 자료제출을 요청하였으나 신청인이나 관련회사로부터 필요자료가 제출되지 않았고, 선택된 한 편의 문헌도 혼동이나 치우침 및 우연성의 위험이 있는 낮은 근거수준에 해당되어 문헌만으로는 신청기술인 리퀴플랩의 안전성·유효성을 충분히평가할 수 없었던 경우로 보인다.따라서 신의료기술평가위원회는 액상자궁경부세포검사 및 리퀴플랩에 대해서 소위원회에서 검토된 사항 그대로 수용하고자 하며, 향후 유사한 조건의 신의료기술이 신청될 경우 동건에서 검토된 내용을 바탕으로 별도 평가하는 방안을 마련하고자 한다.

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2008년 6월 10일 보건복지가족부장관에게 보고되었다.

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