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D4Z4 결실/중복검사

D4Z4 deletion/duplication test

신의료기술평가 보고서 2008년 1권 16호 p.1 ~ 149
홍영준, 민원기, 박성환, 최영철, 고정애, 권창익,
소속 상세정보
홍영준 ( Hong Young-Joon ) - 원자력병원 임상병리과
민원기 ( Min Won-Ki ) - 울산대학교 의과대학 서울아산병원 진단검사의학과
박성환 ( Park Sung-Hwan ) - 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
최영철 ( Choi Young-Chul ) - 연세대학교 의과대학 신경과학교실
고정애 ( Ko Jung-Ae ) - 건강보험심사평가원 신의료기술평가사업팀
권창익 ( Kwon Chang-Ik ) - 건강보험심사평가원

Abstract

신청기술 : 안면견갑상완형 근이영양증 D4Z4 돌연변이 검사

안면견갑상완형 근이영양증(Facioscapulohumeral muscular dystrophy, 이하 FSHD) D4Z4돌연변이 검사는 D4Z4 결실을 FGE-써던교잡반응으로 확인함으로써 FSHD의 분자유전학적 진단이 가능한 검사법으로 2007년 11월 5일에 신청되었다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2007년 제5차 신의료기술평가위원회(2007.12.26)에서는 안면견갑상완형 근이영양증의 임상적 증상만이 아닌 분자유전학적 검사를 할 수 있어 유사질환과 구분을 해 줄 수 있는 진단법으로 평가할 기술로 정하고 체계적 문헌고찰을 통해 소위원회에서 검토하도록 심의하였다.총 4인으로 구성된 소위원회는 2008년 1월 9일부터 2008년 9월 3일까지 약 8개월간 총 4회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 검사법을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2008년 제8차 신의료기술평가위원회(2008.9.19)에서 동 내용을 토대로 D4Z4 결실/중복검사에 대한 안전성·유효성 평가결과를 최종 심의되었다.

D4Z4 결실/중복검사의 평가

평가목적:
FSHD는 4번 장완 염색체 35위치에 D4Z4라 불리는 Kpnl단위 반복서열의 결실과 관련됨이 알려졌으며 신청된 안건은 PFGE-써던교잡반응법이나 이에 국한하지 않고 결실을 측정할 수 있는 써던교잡반응법, long PCR등을 모두 포함하여 진단검사로서의 안전성과 유효성을 평가하였다.

평가방법:
D4Z4 결실/중복검사는 FSHD 임상적 기준을 참조기준으로 하여 진단의 정확성과 표현형과-유전형의 관계 등을 주요 의료결과로 선정하였다.D4Z4 결실/중복검사는 Koreamed를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid_medline, EMBASE 및 Cochrane Library 등의 국외 데이터베이스를 이용하였다. ‘facioscapulohumeral muscular dystrophy’, ‘FSHD’, ‘PFGE’, ‘southern blot’와 ‘long PCR’을 통합한 검색전략을 통해 총 1,534개 문헌을 검색하였고 한국어와 영어로 기술되지 않은 문헌, 증례연구나 사설 등의 연구유형과 동물실험이나 전 임상연구 및 D4Z4와의 연관성이 밝혀지기 전인 1990년 이전의 문헌은 배제하였다. 중복 검색된 문헌을 포함하여 총 1,511개가 제외되었고 총 23개의 연구가 최종 평가에 포함되었다.문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN의 도구를 이용하였으며 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.

안전성
PFGE, 써던블롯, long PCR 모두 말초에서 혈액을 채취한 후 체외에서 이루어지므로 채혈과정 외에는 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않으므로 동 검사법의 안전성은 문제가 없다고 평가하였다.

유효성
D4Z4 결실/중복검사는 PFGE, 써던블롯, long PCR에 대하여 평가하였으며 FSHD의 치료는 대증요법이나 보존적 치료만이 권고되고 있어 진단에 따른 치료적 의미를 분석하기 곤란하므로 검사의 시행목적과 아울러 진단정확성으로 유효성을 평가하였다.D4Z4 결실/중복검사 유효성이 평가된 문헌은 23개이었으며 임상기준을 참고기준으로 한 민감도는 0.83-1.00, 특이도 0.97-1.00, 양성예측도 0.95-1.00 음성예측도는 0.84-1.00으로 위양성율은 1-11%로 보고하였다.전체 문헌 메타분석에서 통합교차비는 1303.16(95% CI 638.87-2658.18)으로 이는 통계적으로 유의하였으나(X2=2087.80, df=1, p<0.0001) 분석된 문헌간의 이질성을 보였다. 그러나 진단기준별(28kb/35-38kb) 세부 메타분석에서 문헌간의 이질성이 나타나지 않아 검사방법의 이질성이 아니라고 판단되었다. 다만 long PCR은 검사방법의 특성상 25kb이상을 검출할 수 없기에 진단정확성이 떨어지는 제한점이 있었다.FSHD의 유전형과 표현형의 관계에서는 D4Z4결실이 심할수록 임상적 증상이 좀 더 빠른 시기에 중증으로 나타난다는 연구결과가 보고된 경우와 관련성이 없다는 연구가 보고 되는 등 일괄적인 결과가 나타나지 않았다.

제언
소위원회는 ‘D4Z4 결실/중복검사’에 대해 현재 문헌에 근거하여 다음과 같이 제언하였다.안면견갑상완형 근이영양증은 안면부와 견갑부 근육에 주로 침범하는 상염색체 우성 유전질환으로 발생시기와 무증상에 휠체어를 필요로 하는 경우까지 임상적 증상과 진행정도는 개인에 따라 다양하며 임상적 증상만으로는 척수근육위축, 다발성근염, 뫼비우스증후군 등의 비슷한 근쇠약을 보이는 질환과 구별의 어려움이 있다.FSHD는 연관된 유전자는 밝혀지지 않았지만 1995년 4번 장완 염색체 35위치에 D4Z4라 불리는 Kpnl단위 반복서열의 결실과 연관됨이 알려졌으며 연구초기 판별기준은 28kb이였으나 1998년 이후 35k-38kb를 진단기준으로 하고 있다.
D4Z4 결실/중복검사는 PFGE-써던교잡반응으로 신청되었으나 검사법에 제한없이 FSHD을 진단할 수 있는 모든 방법(써던교잡반응법, PFGE-써던교잡반응, long PCR)에 대하여 검토하였다. 동 검사를 행하였더라도 실제 임상에서는 보존적 치료만이 권고되고 있어, 진단에 대한 치료적 의미를 분석하기 보다는 진단적 의미로 평가하였다. 선택된 23편의 문헌을 통해 FSHD의 분자유전학적 진단방법에 대한 안전성·유효성을 검토하였다.D4Z4 결실/중복검사의 안전성은 써던교잡반응법, PFGE-써던교잡반응, long PCR은 모두 말초혈액을 채혈하여 검체를 채취한 후 체외에서 이루어지므로 채혈과정 외에는 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않으므로 동 검사법은 안전하다고 평가하였다.D4Z4 결실/중복검사의 유효성은 문헌 23개를 근거로 하여 진단 정확성, 유전형-표현형과의 관계, 절편크기 등으로 평가하였다. 진단정확도는 10개 문헌의 메타분석결과(고정효과 모형), 통합교차비는 1303.16(95% CI 638.87-2658.18)으로 통계적으로 유의하였으며(X2=2087.80,df=1, p<0.0001) 이는 진단 정확성에 대한 근거는 충분하다고 평가하였다.분석된 문헌들간의 이질성을 보였으나 FSHD환자를 대상으로 한 진단기준별(28kb/35-38kb)세부 메타분석에서 문헌간의 이질성이 나타나지 않아 진단기준에 따른 이질성이지 검사방법의 이질성이 아니라고 판단되었다. 다만 long PCR은 검사방법의 특성상 25kb이상을 검출할 수 없기에 진단 정확성이 떨어지는 제한점이 있어 FSHD의 분자유전학적 진단에 한계가있다.FSHD의 유전형과 표현형의 관계에서 D4Z4결실과 질병의 정도와 관련성이 있다는 연구결과와 관련성이 없다는 연구도 보고되는 등 일괄적인 결과가 나타나지 않아 D4Z4결실만으로 임상적 증상을 예측하기는 곤란하다.이러한 문헌근거를 토대로 D4Z4 결실/중복검사는 진단정확성에 대한 근거는 충분하며 대상은 FSHD가 의심되거나 FSHD 감별이 필요한 경우에 사용할 것을 권고한다(권고등급 C). 또한 신청 기술명이 ‘안면견갑상완형 근이영양증 D4Z4 돌연변이 검사’로 신청되었으나D4Z4는 유전자가 아니므로 ‘D4Z4 결실/중복검사’로 수정함이 바람직하다.

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2008년 10월 23일 보건복지가족부장관에게 보고되었고, 보건복지가족부 고시 제2008-134호(2008. 11. 11)로 제정?고시 되었다.

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