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갑상선 유두암 원인 변이 유전자(BRAF) 검사 [대립유전자특이중합효소연쇄반응법]

BRAF Gene, Mutation [Allele-specific PCR]

신의료기술평가 보고서 2011년 1권 11호 p.1 ~ 75
이선희, 권호근, 김기현, 김창휘, 김철환, 민원기, 박영국, 박윤형, 양훈식, 염욱, 이경환, 이동수, 이상무, 이원표, 임태환, 정상설, 정석희, 이창준, 최종욱, 홍승봉, 이민, 설아람,
소속 상세정보
이선희 ( Lee Sun-Hee ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부
권호근 ( Kwon Ho-Keun ) - 연세대학교 치과대학 예방치과학교실, 구강과학연구소
김기현 ( Kim Kee-Hyun ) - 경원대학교 한의과대학 침구학교실
김창휘 ( Kim Chang-Hwi ) - 순천향대학교 의과대학 소아과학교실
김철환 ( Kim Cheol-Hwan ) - 인제대학교 의과대학 가정의학과
민원기 ( Min Won-Ki ) - 울산대학교 의과대학 서울아산병원 진단검사의학과
박영국 ( Park Young-Guk ) - 경희대학교 치과대학 교정과
박윤형 ( Park Yoon-Hyung ) - 순천향대학교 의과대학 예방의학교실
양훈식 ( Yang Hun-Sik ) - 중앙대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실
염욱 ( Youm Wook ) - 순천향대학교 의과대학 흉부외과학교실
이경환 ( Lee Kyung-Hwan ) - 법무법인 화우
이동수 ( Lee Dong-Soo ) - 서울대학교 의과대학 핵의학교실
이상무 ( Lee Sang-Moo ) - 한국보건의료연구원
이원표 ( Lee Won-Pyo ) - 위앤장 이원표내과의원
임태환 ( Lim Tae-Hwan ) - 울산대학교 의과대학 서울아산병원 영상의학교실
정상설 ( Jung Sang-Seol ) - 가톨릭대학교 의과대학 외과학교실
정석희 ( Chung Seok-Hee ) - 경희대학교 한의과대학 재활의학과교실
이창준 (  ) - 보건복지부 보건의료정책과
최종욱 ( Choi Jong-Ouck ) - 관악이비인후과
홍승봉 ( Hong Seung-Bong ) - 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 신경과학교실
이민 ( Lee Min ) - 한국보건의료연구원
설아람 ( Sul Ah-Ram ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부

Abstract

신청기술 : 갑상선 유두암 원인 변이 유전자(BRAF) 검사[대립유전자특이중합효소연쇄반응법]

갑상선 유두암 원인 변이 유전자(BRAF) 검사[다중 중합효소연쇄반응법]는 다중 중합효소연쇄반응법(multiplex PCR)을 이용하여 갑상선 유두암의 원인 유전자로 보고되고 있는 BRAF(B-type Raf Kinase) 유전자 돌연변이를 검사하는 진단방법이다. 이는 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “갑상선 유두암 원인 변이 유전자(BRAF) 검사[다중 중합효소연쇄반응법]”라는 명칭으로 2010년 6월 29일 신청되었다. 제1차 소위원회에서는 동 기술이 다중 중합효소연쇄반응법의 원리를 이용하고는 있으나, 통상적으로 사용되는 다중 중합효소연쇄반응법과는 차이가 있어, DPO-Primer를 이용한 allele-specific PCR방
법으로 평가해야 된다는 의견에 따라 “갑상선 유두암 원인 변이 유전자(BRAF) 검사[DPOPrimer allele-specific PCR]”로 기술명을 변경하였다. 그러나, 분과위원회에서 DPO-Primer는 상품명으로 사용되는 명칭으로 “대립유전자특이증합효소연쇄반응법”으로 기술명을 수정해야 한다는 의견에 따라 “갑상선 유두암 원인 변이 유전자(BRAF) 검사[대립유전자특이중합효소연쇄반응법]”으로 기술명을 변경하였다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2010년 8월 27일 개최된 제7차 신의료기술평가위원회에서는 ?BRAF 유전자 돌연변이 검사?에 대한 염기서열검사법이 등재되어 있으나 변경된 검사법인 ?다중 중합효소연쇄반응? 검사에 대한 검증이 필요하여 소위원회에서 검토할 필요성이 있는 신의료기술로 심의하였다. 또한 평가방법은 체계적 문헌고찰로 수행하며, 외과 1인, 이비인후과 1인, 내분비내과 1인, 병리과 1인, 진단검사의학과 1인으로 소위원회를 구성하여 평가하도록 심의하였다. 총 4인으로 구성된 소위원회는 2010년 10월 19일부터 2011년 3월 3일까지 약 6개월에 걸쳐 총 4회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 검사를 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2011년 제3차 신의료기술평가위원회(2011.3.18)에서 동 내용을 토대로 갑상선 유두암 원인 변이 유전자(BRAF) 검사[대립유전자특이중합효소연쇄반응법]의 안전성·유효성평가 결과를 최종 심의하였다.

갑상선 유두암 원인 변이 유전자(BRAF) 검사[대립유전자특이중합효소연쇄반응법]의 평가

평가 목적:
갑상선 유두암 원인변이 유전자(BRAF) 검사[대립유전자특이중합효소연쇄반응법]는 대립유전자특이중합효소연쇄반응법을 이용하여 갑상선 유두암의 원인 유전자로 보고되고 있는 BRAF(B-type Raf Kinase) 유전자 돌연변이를 확인하는데 있어 안전하고, 유효한지를 평가하고자 하였다.

평가 방법 :
갑상선 유두암 원인변이 유전자(BRAF) 검사[대립유전자특이중합효소연쇄반응법]는 갑상선 유두암 의심환자를 대상으로 동 검사의 진단정확성과 의료결과에 미치는 영향으로 동 검사의 유효성을 평가하고자 하였다. 갑상선 유두암 원인변이 유전자(BRAF) 검사[대립유전자특이중합효소연쇄반응법]의 평가에는 KoreaMed를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. ?BRAF?와 ?Polymerase Chain Reaction?을 병합한 검색어를 이용한 검색 전략을 통해 총 247편의 문헌이 검색되었고, 한국어 또는 영어 문헌, 동물 실험 또는 전임상시험 연구 및 원저가 아닌 연구와 회색문헌은 배제하였다. 중복 검색된 문헌(93편)을 포함하여 총 244편이 제외되었고, 총 3편의 연구가 최종 평가에
포함되었다. 문헌 검색부터 선택기준 적용, 질 평가 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN(Scottish Intercollegiate Guidelines Network)의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 근거의 수준과 권고의등급을 선정하였다.

안전성
갑상선 유두암 원인 변이 유전자(BRAF) 검사[대립유전자특이중합효소연쇄반응법]는 갑상선 결절에서 채취한 조직을 이용하여 환자 체외에서 이루어지는 검사이며, 검체 채취과정에서 세침흡인세포검사 시행시와 유사한 위해를 줄 수는 있으나 안전성에는 문제가 되지 않는다고 평가하였다.

유효성
해당 검사법의 유효성은 총 3편의 문헌을 근거로 진단의 정확성과 적용된 진단법이 의료결과에 미치는 영향으로 구분하여 평가하였다. 진단정확성은 총 3편(Kim et al 2010; Kwak et al 2010; Lee et al 2010)의 문헌에 의해 평가하였으며, 각각의 문헌에서 조직학적 진단을 표준기준으로 하여 Direct Sequencing, PCR-RFLP, Pyrosequencing 등의 방법을 비교하였다. 대립유전자특이중합효소연쇄반응법의 민감도는 각각의 문헌에서 0.825, 0.791, 0.885로 나타났으며, 특이도는 0.993, 1.000, 1.000, 검사정확도는
0.946, 0.823, 0.929로 보고하였다. 동 기술에 대한 메타분석 시행 결과, 통합민감도는 0.82(95%CI 0.78-0.86), 통합특이도 0.99(95%CI 0.98-1.00), SROC AUC는 0.9348(SE=0.1582), 통합진단교차비는 554.45(95%CI 237.21-1295.92)로 나타났다. 2편의 문헌(Kwak et al 2010; Lee et al 2010)에서 Direct Sequencing의 민감도는 각각 0.691, 0.827이였으며, 특이도 1.000, 1.000, 검사
정확도는 0.738, 0.894로 나타났다. 2편의 문헌으로 메타분석을 시행한 결과, 통합민감도는 0.73(95%CI 0.66-0.80), 통합특이도 1.00(95%CI 0.93-1.00)이였으며, 통합진단교차비가 165.41 (95%CI 21.95-1246.6)이었다. 1편의 문헌(Kwak et al 2010)에서 PCR-RFLP의 민감도는 0.673, 특이도 1.000, 검사정확도 0.723이었으며, Pyrosequencing 또한 1편의 문헌(Lee et al 2010)에서 민
감도 0.865, 특이도 1.000, 검사정확도는 0.918로 나타나 대립유전자특이중합효소연쇄반응법의 진단정확성은 비교검사에 비해 동등이상의 진단정확성을 나타내었다. 의료결과에의 영향은 총 1편(Kim et al 2010)의 문헌에 의해 평가되었다. Kim 등(2010)의 연구에서는 대립유전자특이중합효소연쇄반응법의 위양성 결과로 인하여, 양성종양을 가진 5명의 환자에서 수술을 시행하였다고 보고하였으며, 이 5개의 검체를 Direct Sequencing으로 분석한 결과 5개 모두 음성결과를 보였다.

제언

갑상선 유두암 원인 변이 유전자(BRAF) 검사[대립유전자특이중합효소연쇄반응법] 소위원회는 현재 문헌에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. 소위원회에서는 이러한 연구 결과를 토대로 갑상선 유두암 원인변이 유전자(BRAF) 검사 [대립유전자특이중합효소연쇄반응법]가 세침흡인세포검사상 음성이나 임상적으로 악성이 의심될 경우와 세침흡인세포검사상 불확실 소견을 보이는 환자에서 갑상선 유두암의 진단에 도움을 줄 수 있는 보조적인 검사로 안전성 및 유효성이 있는 검사라고 평가하였다(권고등급 C).
신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “갑상선 유두암 원인변이 유전자(BRAF) 검사[대립유전자특이중합효소연쇄반응법]”에 대해 소위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2011.3.18). 갑상선 유두암 원인변이 유전자(BRAF) 검사[대립유전자특이중합효소연쇄반응법]에 대해서 안전성 및 유효성이 있는 검사라는 소위원회에서 권고안에는 동의하나, ?세침흡인세포검사상 음성이나 임상적으로 악성이 의심될 경우와 세침흡인세포검사상 불확실 소견을 보이는환자?에서 사용한다는 적용 대상을 ?세침흡인세포검사상 불확실 소견을 보이고 임상적으로악성이 의심되는 경우?에 갑상선 유두암의 진단에 도움을 줄 수 있는 보조적인 검사로 안전성 및 유효성이 있는 검사라고 최종 심의하였다.

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2011년 3월 30일 보건복지부장관에게 보고되었고, 보건복지부 고시 제2011-51호(2011년 5월 12일)로 개정?고시 되었다.

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