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IDH1, IDH2 유전자 돌연변이[염기서열검사]

IDH1, IDH2 GeneMutation [Sequencing]

신의료기술평가 보고서 2011년 1권 31호 p.1 ~ 153
이선희, 권호근, 김기현, 김창휘, 김철환, 민원기, 박영국, 박윤형, 양훈식, 염욱, 이경환, 이동수, 이상무, 이원표, 임태환, 정상설, 정석희, 이창준, 최종욱, 홍승봉, 설아람, 이경민,
소속 상세정보
이선희 ( Lee Sun-Hee ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부
권호근 ( Kwon Ho-Keun ) - 연세대학교 치과대학 예방치과학교실, 구강과학연구소
김기현 ( Kim Kee-Hyun ) - 경원대학교 한의과대학 침구학교실
김창휘 ( Kim Chang-Hwi ) - 순천향대학교 의과대학 소아과학교실
김철환 ( Kim Cheol-Hwan ) - 인제대학교 의과대학 가정의학과
민원기 ( Min Won-Ki ) - 울산대학교 의과대학 서울아산병원 진단검사의학과
박영국 ( Park Young-Guk ) - 경희대학교 치과대학 교정과
박윤형 ( Park Yoon-Hyung ) - 순천향대학교 의과대학 예방의학교실
양훈식 ( Yang Hun-Sik ) - 중앙대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실
염욱 ( Youm Wook ) - 순천향대학교 의과대학 흉부외과학교실
이경환 ( Lee Kyung-Hwan ) - 법무법인 화우
이동수 ( Lee Dong-Soo ) - 서울대학교 의과대학 핵의학교실
이상무 ( Lee Sang-Moo ) - 한국보건의료연구원
이원표 ( Lee Won-Pyo ) - 위앤장 이원표내과의원
임태환 ( Lim Tae-Hwan ) - 울산대학교 의과대학 서울아산병원 영상의학교실
정상설 ( Jung Sang-Seol ) - 가톨릭대학교 의과대학 외과학교실
정석희 ( Chung Seok-Hee ) - 경희대학교 한의과대학 재활의학과교실
이창준 (  ) - 보건복지부 보건의료정책과
최종욱 ( Choi Jong-Ouck ) - 관악이비인후과
홍승봉 ( Hong Seung-Bong ) - 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 신경과학교실
설아람 ( Sul Ah-Ram ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부
이경민 ( Lee Kyung-Min ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술 : IDH1, IDH2 유전자 돌연변이 [염기서열검사]

IDH1, IDH2 유전자 돌연변이 [염기서열검사]는 신경교종 환자의 진단, 예후 예측, 치료반응 예측을 목적으로 이소시트르산 탈수소효소(isocitrate dehydrogenase, IDH) 1과 2를 지칭하는 IDH1, IDH2 유전자의 돌연변이 유무를 확인하는 검사이다. 이는 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제 3조의 규정에 따라 “이소시트르산 탈수소효소의 돌연변이 여부 분석(염기서열검사)(Isocitrate dehydrogenase mutation analysis)”라는 명칭으로 2011년 1월 14일 신청되었다. 제4차 소위원회
(2011.8.18-8.25)에서는 건강보험요양급여비용에 등재된 기존 검사들의 표기법을 고려하여 “IDH1, IDH2 유전자 돌연변이 [염기서열검사](IDH1, IDH2 Gene Mutation [Sequencing])”로 기술명을 수정함이 바람직하다는 의견이었고, 그에 따라 기술명을 모두 변경하였다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2011년 3월 18일 제3차 신의료기술평가위원회에서는 IDH1, IDH2 유전자 돌연변이 [염기서열검사]는 현재 건강보험요양급여비용에 등재되어 있지 않으므로 평가할 필요성이 있는 신의료기술로 판단하였다. 또한, 평가 방법은 체계적 문헌고찰 방법을 이용하여 신경외과, 병리과, 진단검사의학과 전문의 총 5인으로 구성된 소위원회에서 평가하도록 심의하였다. 총 5인으로 구성된 소위원회는 2011년 4월 26일부터 2011년 8월 25일까지 약 5개월에 걸쳐 총 4회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 검사를 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2011년 제9차 신의료기술평가위원회(2011.9.23)에서 동 내용을 토대로 IDH1, IDH2 유전자 돌연변이 [염기서열검사]의 안전성·유효성 평가 결과를 최종 심의하였다.

IDH1, IDH2 유전자 돌연변이 [염기서열검사]의 평가

평가 목적:
IDH1, IDH2 유전자 돌연변이 [염기서열검사]가 안전한 검사이고, 신경교종 환자의 진단, 예후 예측, 치료반응 예측에 있어서 유효한지의 여부 등을 평가하였다.

평가 방법:
IDH1, IDH2 유전자 돌연변이 [염기서열검사] 평가를 위한 문헌 검색 전략은 신경교종 환자의 종양 조직을 이용하여 IDH1 또는 IDH2 유전자 돌연변이 [염기서열검사]를 시행한 후 신경교종 진단의 정확성, 유전자의 돌연변이 유무와 예후와의 연관성, 유전자의 돌연변이 유무와 치료반응과의 연관성을 주요 의료결과로 선정하였다. IDH1, IDH2 유전자 돌연변이 [염기서열검사]의 평가에는 KoreaMed를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library를 포함한 국외 데이터베이스를 이용하였다. ?isocitrate dehydrogenase? 등의 검색어를 이용한 검색 전략을 통해 총 948편의 문헌이 검색되었다. 적절한 의료결과가 하나 이상 보고된 한국어 또는 영어 문헌으로, 동물 실험 또는 전임상시험 연구 및 원저가 아닌 연구와 회색문헌은 배제하였다. 중복 검색된 문헌(416편)을 포함하여 총 921편이 제외되었고, 총 27편의 연구(코호트 연구 18편, 증례 연구 9편)가 최종 평가에 포함되었다. 문헌 검색부터 선택기준 적용, 질 평가 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN(Scottish Intercollegiate Guidelines Network)의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.

안전성
IDH1, IDH2 유전자 돌연변이 [염기서열검사]는 대상 환자의 치료 및 진단을 위해 수술로 채취된 종양 조직을 이용하여 환자의 체외에서 이루어지는 검사로, 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않고 검사가 수행된다. 따라서, 동 검사법의 안전성은 문제가 없다고 판단되어 별도로 평가하지 않았다.

유효성
IDH1, IDH2 유전자 돌연변이 [염기서열검사]의 유효성은 총 27편의 연구(코호트 연구 18편, 증례 연구 9편)에 근거하여 (ⅰ) 진단의 정확성, (ⅱ) 유전자의 돌연변이 유무와 예후와의 연관성, (ⅲ) 유전자의 돌연변이 유무와 치료반응과의 연관성을 주요한 의료결과로 평가하였다. IDH2 유전자에 대한 검사는 총 15편에서 수행되었으며, 신경교종에서 IDH2 유전자 돌연변이 검출률은 0-5.8%로 낮았다. 진단의 정확성은 총 7편의 문헌으로 평가하였다. (ⅰ) 신경교종의 진단에 대한 연구는 총 4편이었다. IDH1 유전자 돌연변이 검사는 신경교종의 진단에 있어서 통합 민감도 0.18 (95% CI 0.16-0.21), 통합 특이도 1.00 (95% CI 1.00-1.00)이었다. (ⅱ) 신경교종의 감별진단에 대한 연구는 총 5편이었다. IDH1 유전자 돌연변이 검사는 일차성 및 이차성 아교모세포종의 감별진단에 있어서 통합 민감도 0.06 (95% CI 0.05-0.08), 통합 특이도 0.30 (95% CI 0.19-0.42)이었다. 소위원회에서는 IDH1 유전자 돌연변이 [염기서열검사]는 신경교종 진단에 있어서 민감도는 낮으나 특이도가 우수하여, 조직병리학적으로 감별하기 어려운 신경교종의 진단을 돕는 보조적인 검사로 활용 가능하다는 의견이었다. 반면, IDH2 유전자에 대한 검사는 신경교종에서 IDH2 유전자 돌연변이의 발생 빈도가 낮아 동 검사를 통해 얻을 수 있는 부가적인 정보가 미비하다는 의견이었다. 유전자의 돌연변이 유무와 예후와의 연관성은 총 17편으로 평가하였다. 생존율은 총 3편에서 IDH1 또는 IDH2 유전자 돌연변이가 있는 경우에 더 높았다. 생존기간은 총 11편에서 IDH1 또는 IDH2 유전자 돌연변이가 있는 경우에 더 길었고 이 중 9편에서는 유의하게 더 길었다(전체 생존 : 중앙값 18.0-150.9개월 vs. 8.6-83.9개월). 사망의 위험도는 총 9편에서 IDH1 또는 IDH2 유전자 돌연변이가 있는 경우에 더 낮았다. 소위원회에서는 IDH1 유전자 돌연변이 [염기서열검사]는 향상된 생존을 보이는 신경교종의 집단을 발견할 수 있게 하여, 양호한 예후에 대한 표지자로 유용하다는 의견이었다. 반면, IDH2 유전자에 대한 검사는 신경교종에서 IDH2 유전자 돌연변이의 발생 빈도가 낮아, 동 검사를 통해 얻을 수 있는 부가적인 정보가 미비하다는 의견이었다. 유전자의 돌연변이 유무와 치료반응과의 연관성은 총 4편으로 평가하였다. 1편의 연구에서는 IDH1 또는 IDH2 유전자 돌연변이가 있는 경우에 TMZ(temozolomide)에 대한 치료반응률이 높다고 보고되었으나, 나머지 3편의 연구에서는 IDH1 유전자 돌연변이 유무와 TMZ 또는 PCV(procarbazine, lomustine, and vincristine) 항암화학요법에 대한 치료반응은 무관하다고 보고되었다. 소위원회에서는 IDH1 또는 IDH2 유전자의 돌연변이 유무로 치료반응을 예측할 수 있다는 연구 결과는 아직 부족하여, 연구가 더 필요하다는 의견이었다.

제언

IDH1, IDH2 유전자 돌연변이 [염기서열검사] 소위원회는 현재 문헌에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. IDH1 유전자 돌연변이 [염기서열검사]는 신경교종의 진단 및 예후 예측에 보조적으로 도움을 줄 수 있는 안전성 및 유효성에 대한 근거가 있는 검사로 평가하였다(권고등급 C). 반면, IDH2 유전자 돌연변이 [염기서열검사]는 안전한 검사이나, 신경교종에서 IDH2 유전자의 돌연변이 발생 빈도가 낮아 동 검사로 인하여 추가적으로 얻을 수 있는 정보가 미비하여 임상적 유효성이 부족한 기술로 평가하였다(연구단계기술분류 Ⅰ). 신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “IDH1, IDH2 유전자 돌연변이 [염기서열검사]”에 대해 소위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2011.9.23). IDH1 유전자 돌연변이 [염기서열검사]는 신경교종의 진단 및 예후 예측에 보조적으로 도움을 줄 수 있는 안전성 및 유효성에 대한 근거가 있는 검사로 평가하였다(권고등급 C). 반면, IDH2 유전자 돌연변이 [염기서열검사]는 안전한 검사이나, 신경교종에서 IDH2 유전자의 돌연변이 발생 빈도가 낮아 동 검사로 인하여 추가적으로 얻을 수 있는 정보가 미비하여 임상적 유효성이 부족한 기술로 평가하였다(연구단계기술분류 Ⅰ).

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2011년 10월 10일 보건복지부장관에게 보고되었고, 보건복지부 고시 제2011-142호(2011년 11월 17일)로 개정고시 되었다.

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