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피브린글루를 이용한 자가유래연골세포이식술

Autologous Chondrocyte Transplantation using Fibrin Glue

신의료기술평가 보고서 2012년 1권 46호 p.1 ~ 104
이선희, 정지영, 전미혜,
소속 상세정보
이선희 ( Lee Seon-Heui ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부
정지영 ( Jeong Ji-Young ) - 한국보건의료연구원
전미혜 ( Jeon Mi-Hye ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술 : 피브린글루를 이용한 자가유래연골세포이식술

피브린글루를 이용한 자가유래연골세포이식술은 무릎관절 또는 발목관절 연골 손상 환자를 대상으로 배양된 자가 연골세포와 피브린글루가 혼합된 젤 용액을 관절의 손상부위에 이식하여 관절의 초자연골 상태로의 복원을 유도하는 기술이다. 이 기술은 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “피브린글루를 이용한 자가유래연골세포이식술(Autologous Chondrocyte Transplantation using Fibrin Glue)”이라는 명칭으로 2011년 10월 31일에 신청되었다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

동 기술이 처음 논의된 것은 2008년 4월 10일 신의료기술 신청에 의해서이다. 이에 2008년 제5차 신의료기술평가위원회(2008.6.13)에서 평가대상으로 심의되었으며, 이후 2009년 제2차 신의료기술평가위원회(2009.3.6)에서 피브린글루를 이용한 자가유래연골세포이식술은 안전성에는 문제가 없다고 해석되나, 유효성에 대해서는 아직 연구가 더 필요한 연구단계기술로 평가한 바 있다.
이후 2012년 제12차 신의료기술평가위원회(2012.12.23)에서는 기평가(2009) 이후 축적된 문헌이 있어 동 기술을 신의료기술 평가대상으로 판단하였다. 또한 평가 방법은 체계적 문헌고찰을 이용하며, 정형외과 4인, 재활의학과 1인, 총 5인으로 구성된 소위원회에서 평가하도록 심의하였다. 소위원회는 2012년 3월 5일부터 2012년 5월 21일까지 총 3회의 회의를 통해 선택된 연구의
결과에 따라 동 기술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2012년 제6차 신의료기술평가위원회(2012.6.15)에서 동 내용을 토대로 피브린글루를 이용한 자가유래연골세포이식술의 안전성 및 유효성 평가결과에 대해 최종 심의하였다.

피브린글루를 이용한 자가유래연골세포이식술 평가

평가목적:
피브린글루를 이용한 자가유래연골세포이식술은 퇴행성 변화가 없는 관절연골의 결손이 있는 환자에서 배양된 자가유래연골세포를 결손된 연골에 이식하여 초자연골 상태로의 복원을 유도하는 기술로 골막 채취의 필요성을 제거하고 최소 침습적 절개를 통해 수술시간을 최소화하는 방법이다. 즉 기존의 골막을 이용하는 자기유래연골세포 이식술의 단점을 보완하여 개발된 것으로 이에 대한 안전성과 유효성을 평가하였다.

평가방법:
피브린글루를 이용한 자가유래연골세포이식술은 안전성 지표로 합병증 및 부작용 사례를, 유효성 지표로 관절연골 상태, 연골의 조직학적 상태, 관절기능의 개선을 평가하였다.국내문헌은 KoreaMed를 중심으로 8개 데이터베이스, 국외문헌은 Ovid-MEDLINE, OvidEMBASE 및 Cochrane Library 등을 검색하였다. 국내 문헌은 144편, 국외 문헌은 280편으로 총 424편이 검색되었다. 중복된 문헌 175편을 제외한 249편을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 최종 10편을 평가에 포함하였다. 문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN(Scottish Intercollegiate Guidelines Network)의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하여 평가 결과를 기술하였다.

안전성
안전성에 대해 다룬 연구는 총 7편이었다. 그 중 3편에서는 발생한 합병증 및 부작용이 없었고, 다른 1편의 연구에서는 수술 후 6개월에 이식부위 외측에 다발성 물혹이 발생하여, 수술 후 1년 시점에 인공무릎관절단관절대치술을 시행한 것으로 보고되었다. 2편의 연구는 동일 연구자 그룹에 의해 시행된 것으로, 전체 25례 중 각각 20%(5/25)와 16.7%(4/25)에서 활막염이 발생한 것으로 나타났다. 나머지 1편의 연구에서는 통증을 동반한 관절이 잠기는 증상이 발생하였으나 이들은 모두 비스테로이드성 소염제 투여로 치유되었다. 전체 7편의 연구에서는 합병증 및 부작용 발생률이 0-20%인 것으로 보고되었으나, 초기 연구에 해당하는 2개 연구를 제외한 최근 5년간의 연구에서는 발생률이 0-11.7%이었다. 소위원회에서는 다발성 물혹에 대해 인공무릎관절단관절대치술을 시행한 1례는 이식부위 외측에 발생한 것으로, 동 수술과 관련한 합병증으로 볼 수 없다는 의견을 제시하였다. 그리고 활막염 발생을 보고한 2개 연구에 대해서는 동일 연구자 그룹에 의해 수행된, 연구대상자가 중복되는 문헌으로 판단하여 결과의 검토 시에는 중복으로 반영하지 않았다. 그리고 그 외 발생한 사례들에 대해 대증적인 투약으로 치유된 점을 들어, 이러한 사례를 피브린글루를 이용한 자가유래연골세포이식술의 안전성에 문제를 제기할 만한 결과로 해석하지 않았다.

유효성
피브린글루를 이용한 자가유래연골세포이식술의 유효성은 무작위 임상시험연구 1편, 증례연구 8편, 증례보고 1편, 총 10개의 문헌을 통해 관절연골 상태 변화, 연골의 조직학적 상태변화 및 관절기능 개선 등을 평가하였다.이 중 무릎관절에 대해 다룬 문헌은 총 9편이었다. 피브린글루를 이용한 자가유래연골세포이식술(중재군)과 소파술(대조군)을 비교한 1편의 무작위임상시험연구는 중재군의 4명의 환자를 대상으로 관절경을 통해 관절연골 상태를 평가한 결과, ICRS 재생 점수가 평균 8.5점으로 향상되었으며, 연골의 조직학적 평가에서도 type II 콜라겐이 발현된 초자연골의 생성이 관찰되었다. 그리고 관절기능개선을 본 Lysholm 점수, IKDC 점수, Tegner 활동 점수 등의 지수에서 수술 후 5-12개월의 추적관찰에서 중재군이 대조군보다 유의하게 향상된 결과를
보여주었다. 8편의 단일군 연구 중, MRI 영상을 통해 관절연골의 상태를 평가한 1편의 연구에서는 결손되었던 부위에 완전히 이식물이 채워진 양상을 보였고, 분포 역시 균질한 것으로 관찰되었다. 일부 환자를 대상으로 이차 추시 관절경을 시행한 3편의 연구에서는 66.7-100%의 환자의 ICRS 점수가 ‘거의 정상’ 또는 ‘정상’으로 나타났다. 연골의 조직학적 상태를 평가한 3편의 연구는 제 II형 콜라겐 및 초자연골이 확인되었다. 관절기능 개선은 8편 연구 모두에서모든 지수에서 유의한 향상을 보고하였다. 소위원회에서는 비교연구가 부족하다는 제한점에 대하여 다음과 같이 설명하였다. 비교자로 들 수 있는 여러 방법 중, 미세천공술은 동 기술과는 병변 크기 등의 적응증이 다르고,골막 채취 및 봉합을 시행하는 기존의 자가유래연골세포이식술은 수술의 침습성 및 복잡성
때문에 최근에는 거의 시행되지 않고 있으며, 생체적합성 매트릭스를 이용한 기술 등으로 대체되고 있다는 점에서 의학적으로 특정 기술의 효과를 기대하고 두 기술의 비교연구를 설계, 시행하기에는 연구 윤리상의 문제가 있다는 의견을 제시하였다. 따라서 9편의 문헌에서 보고된 관절연골 상태 변화, 연골의 조직학적 상태 변화, 관절기능 개선 등의 결과를 통해 동 기술은 유효성이 있는 것으로 판단하였다. 그리고 동 기술은 기존의 골막 채취 및 봉합 과정이 포함된 자가유래연골세포이식술의 단점을 보완하여 개발되었다는 점에서 적응증은 기존의 방법의 경우와 동일하게 적용 가능하다고 보았다. 발목관절을 다룬 1편의 증례연구는 VAS 점수, AOFAS hind-foot ankle 점수, Hannover 점수에서 수술 전과 비교하여 수술 후 1년 시점에서 유의한 관절 기능의 개선 효과를 보고하였다. 소위원회에서는 발목관절에 대한 문헌이 1편에 불과하다는 제한점에 대하여 다음과 같이 설명하였다. 무릎관절과 발목관절의 연골은 초자연골로 구성된 동일한 구조로서, 손상에 대해 동일한 병리 및 재생의 과정을 겪는다는 점, 그리고 관절연골 재생치료의 모든 술기(자가골 연골이식술, 다발성 천공술 등)가 두 관절에 동일하게 적용된다는 점에서 이 1편의 증례연구 및 9편의 무릎관절의 연구결과들을 통해서 발목관절의 유효성도 판단할 수 있다는의견이었다. 그리고 발목관절에 대한 동 기술의 적응증은 기존의 술식을 적용한 문헌과, 발목관절에 대한 타 연골재생술의 적응증 및 발목관절의 해부학적 크기를 감안, 1.5-3cm2으로
제한하는 것이 적절하다는 의견을 제시하였다.

제언

피브린글루를 이용한 자가유래연골세포이식술 소위원회는 현재 문헌에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. i) 무릎관절에 있어 피브린글루를 이용한 자가유래연골세포이식술은 안전성의 문제가 없으며, 유효성에 대한 근거가 있는 기술로 평가하였다. 다만, 소위원회에서는 ① 만 15세 이상,만 50세 이하의 연령층 ② 급성 또는 반복적 손상(trauma)에 의한 대퇴과(femur condyle)의
연골 손상 ③ (편측당 한 개 또는 그 이상 병변을 합하여) 2cm 2 이상 10cm 2 이하 ④ 국소적이며 전층의 연골 손상(Outerbridge III~IV)으로 손상부위 인접 연골상태가 비교적 건강한 상태(Outerbridge I~II)로서 무릎관절 간격이 50% 이상 유지되어 있는 경우로 제한하였다(권고등급 D).ii) 발목관절에 있어 피브린글루를 이용한 자가유래연골세포이식술은 안전성의 문제가 없으며, 유효성에 대한 근거가 있는 기술로 평가하였다. 다만, 소위원회에서는 ① 만 15세 이상, 만 50세 이하의 연령층 ② 급성 또는 반복적 손상(trauma)에 의한 거골(talar dome)의 연골 손상 ③ (편측당 한 개 또는 그 이상 병변을 합하여) 1.5cm 2 이상 3cm
2 이하 ④ 국소적이며 전층의 연골 손상(Outerbridge III~IV)으로 손상부위 인접 연골상태가 비교적 건강한 상태 (Outerbridge I~II)로서 발목관절 간격이 50% 이상 유지되어 있는 경우로 제한하였다(권고등급 D). 신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “피브린글루를 이용한 자가유래연골세포이식술”에 대해 소위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2012.6.18). 무릎관절에서 피브린글루를 이용한 자가유래연골세포이식술은 안전성의 문제가 없으며, 유효성에 대한 근거가 있는 기술로 평가하였다. 다만, ① 만 15세 이상, 만 50세 이하의 연령층 ② 급성 또는 반복적 손상(trauma)에 의한 대퇴과(femur condyle)의 연골 손상 ③ (편측당한 개 또는 그 이상 병변을 합하여) 2cm2 이상 10cm2 이하 ④ 국소적이며 전층 연골 손상(Outerbridge III~IV)으로 손상부위 인접 연골상태가 비교적 건강한 상태(Outerbridge I~II)로서 무릎관절 간격이 50% 이상 유지되어 있는 경우로 제한하였다(권고등급 D). 발목관절에서 피브린글루를 이용한 자가유래연골세포이식술은 안전성의 문제가 없으며, 유효성에 대한 근거가 있는 기술로 평가하였다. 다만, ① 만 15세 이상, 만 50세 이하의 연령층 ② 급성 또는 반복적 손상(trauma)에 의한 거골(talar dome)의 연골 손상 ③ (편측당 한 개 또는 그 이상 병변을 합하여) 1.5cm2 이상 3cm2 이하 ④ 국소적이며 전층의 연골 손상 (Outerbridge III~IV)으로 손상부위 인접 연골상태가 비교적 건강한 상태(Outerbridge I~II)로서
발목관절 간격이 50% 이상 유지되어 있는 경우로 제한하였다(권고등급 D).

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2012년 7월 5일 보건복지부장관에게 보고되었으며, 보건복지부 고시 제2012-112호(2012.9.3) 및 보건복지부 고시 제 2012-131호(2012.10.12)로 개정고시되었다

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