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악성 흑생종 환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사

BRAF mutation Test for Malignant Melanoma

신의료기술평가 보고서 2013년 1권 29호 p.1 ~ 89
김진형, 고려진, 이민, 이무열, 이승희,
소속 상세정보
김진형 ( Kim Jin-Hyung ) - 한국보건의료연구원 신의료기술평가본부
고려진 ( Ko Ryeo-Jin ) - 한국보건의료연구원
이민 ( Lee Min ) - 한국보건의료연구원
이무열 (  ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부
이승희 ( Lee Seung-Hee ) - 한국보건의료연구원 신의료기술평가본부

Abstract

신청기술 : 악성 흑색종 환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사

악성 흑색종 환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사는 BRAF(B-type Raf Kinase) 유전자 돌연변이를 검사하여 BRAF 활성효소 억제제(표적 치료제)의 치료방침을 결정하기 위한 검사이다. 이는 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “BRAF 유전자 내 V600 돌연변이 검출검사 [실시간 중합효소연쇄반응]”라는 명칭으로 2012년 8월 10일 신청·접수되었다. 이후 제1차 소위원회에서는 동 검사의 명칭을 “악성 흑색종 환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사”로 변경하고, PCR(Polymerase Chain Reaction) 기반의 검사방법을 포괄적으로 평가하는 것으로 심의하였다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2012년 제11차 신의료기술평가위원회(2012.11.23)에서 악성 흑색종 환자에서 BRAF 유전자,돌연변이 검사는 안전성 및 유효성에 대한 평가가 필요한 신의료기술이며, 피부과 2인, 병리과 2인, 종양혈액내과 1인으로 구성된 소위원회를 통해 체계적 문헌고찰 방법으로 평가하도록 심의하였다.총 5인으로 구성된 소위원회는 2013년 1월 10일부터 2013년 2월 14일까지 총 2회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 시술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2013년 제3차 신의료기술평가위원회(2013.3.22)에서 동 내용을 토대로 악성 흑색종 환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사의 안전성 및 유효성 평가결과를 최종 심의하였다.

악성 흑색종 환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사의 평가

평가목적:
악성 흑색종 환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사가 악성 흑색종 환자를 대상으로 BRAF 활성효소 억제제에 대한 치료방침을 결정하는데 있어 안전하고 유효한 검사인지에 대해 평가하였다.

평가방법
악성 흑색종 환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사의 평가는 첫째, 동 검사의 임상적 유용성을 임상진료지침을 통해 검토하고, 둘째, 동 검사의 안전성과 유효성(진단정확성, 참조/비교검사와의 일치율)을 체계적 문헌고찰을 통해 검토하였다.악성 흑색종 환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이의 임상적 유용성은 미국 NCCN(National Comprehensive Cancer Network) 및 NCI(National Cancer Institute), 영국 NHS(National Health Service)의 NICE(National Institute for Health and Clinical Excellence) 임상진료지침 내용을 검토하였다.악성 흑색종 환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사의 안전성과 유효성 평가를 위한 체계적 문헌고찰은 코리아메드를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, OvidEMBASE 및 Cochrane Library 등의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 관련문헌은 (‘BRAF.mp’ AND ‘melanoma.mp’)와 관련된 검색어를 활용하여 총 482편의 문헌이 검색되었으며, 수기검색으로 2편의 관련 문헌이 추가되었다. 동물실험이나 전 임상연구, 원저가 아닌 연구(초록, 종설 등), 한국어와 영어로 출판되지 않은 연구, 악성 흑색종 환자를 대상으로 하지 않은 연구, BRAF 유전자, 돌연변이 검사가 수행되지 않은 연구, 적절한 의료결과가
하나 이상 보고되지 않은 연구의 경우는 배제하였다. 중복 검색된 문헌(134편)을 배제하여 총 350편의 문헌을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 총 4편의 문헌이 최종 평가에 포함되었다.문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN(Scottish Intercollegiate Guidelines Network)의 도구를 이용하였으며 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.

임상진료지침 검토결과

국외 임상진료지침 검토결과, BRAF 유전자 돌연변이가 검출된 말기암 또는 전이성 및 적출불가능한 악성 흑색종 환자를 대상으로 한 BRAF 활성효소 억제제(vemurafenib)의 임상평가를 통해 동 치료제의 사용을 권고함과 더불어, 치료전 BRAF 유전자 돌연변이 양성 여부를검사하도록 권고하고 있었다.

체계적 문헌고찰 결과

안전성
악성 흑색종 환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사의 안전성은 환자의 종양조직을 채취하여 체외에서 이루어지므로 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않으며, 동 검사만을 위하여 검체가 채취되는 경우는 기존의 생검과 유사한 정도의 안전성이 있을 것으로 판단되어 안전한 검사로 평가하였다.

유효성
악성 흑색종 환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사의 유효성은 진단적 타당도(진단 정확성, 참조/비교검사와의 일치율)를 4편의 진단법 평가 연구로 평가하였다. 소위원회에서는 PCR 기반의 검사를 포괄적으로 평가하는 것으로 심의하였으나, 실시간 중합효소연쇄반응검사에 대한 문헌만 확인되어 이에 대해 평가하였다.진단 정확성은 참조검사를 염기서열검사로 한 4편의 연구로 평가하였다. 직접염기서열검사를 참조검사로 한 실시간 중합효소연쇄반응 검사의 진단 정확성은 3편의 연구로 평가하였고, 민감도 0.85~0.98, 특이도 0.80~0.95, 검사정확도 0.88~0.96이었으며, 메타분석 결과 통합민감도는 0.96(95% CI 0.94~0.98, X2=0.63, df=2, p=.729), 통합 특이도는 0.83(95% CI 0.79~0.86,X2=10.69, df=2, p=.005), 전반적인 SROC AUC는 0.99이었다. 직접염기서열검사 및
pyrosequencing을 참조검사로 한 실시간 중합효소연쇄반응 검사의 진단 정확성은 1편의 연구로 평가하였으며 민감도 1.00, 특이도 0.93~0.97, 검사정확도 0.96~0.98이었다.참조검사와의 일치율은 3편의 연구로 평가하였다. 2편의 연구에서 직접염기서열검사와 실시간 중합효소연쇄반응 검사의 일치율은 88.4~96.3%이었으며, 1편의 연구에서 직접염기서열검사 및 pyrosequencing과 실시간 중합소연쇄반응 검사의 일치율은 98.1%이었다.

제언
악성 흑색종 환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사 소위원회는 현재 문헌에 근거하여 다음과 같이 제언하였다.임상진료지침 및 문헌적 근거를 토대로 소위원회에서는 악성 흑색종 환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 [실시간 중합효소연쇄반응]은 악성 흑색종 환자를 대상으로 시행시 BRAF 활성효소 억제제의 치료방침을 결정하는데 있어 안전성 및 유효성이 있는 기술로 평가하였다.(권고등급 C).신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “악성 흑색종 환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 검사”에 대해 소위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2013.3.22).악성 흑색종 환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 [실시간 중합효소연쇄반응]은 말기암 또는 전이성 및 적출 불가능한 악성 흑색종 환자를 대상으로 BRAF 활성효소 억제제의 치료방침을 결정하는데 있어 안전성 및 유효성이 있는 검사로 심의하였으며(권고등급 C),악성 흑색종 환자에서 BRAF 유전자, 돌연변이 [실시간 중합효소연쇄반응]은 1기 또는 2기의 초기 악성 흑색종 환자를 대상으로 BRAF 활성효소 억제제의 치료방침을 결정하는데 있어 안전성에는 문제가 없을 것으로 판단되나, 유효성을 입증할만한 연구결과가 부족하여 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술로 심의하였다(연구단계기술분류: II-b).

신의료기술평가위원회 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2013년 4월 2일 보건복지부장관에게 보고되었으며, 보건복지부 고시 제2013-71호(2013년 5월 2일)로 개정?고시되었다.

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