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P2PSA [효소면역분석법]

p2PSA [Enzyme Immunoassay]

신의료기술평가 보고서 2014년 1권 37호 p.1 ~ 149
박종연, 모진아, 정진희, 고려진, 이민,
소속 상세정보
박종연 ( Park Chong-Yon ) - 한국보건의료연구원
모진아 ( Mo Jin-A ) - 한국보건의료연구원
정진희 ( Jung Jin-Hee ) - 한국보건의료연구원
고려진 ( Ko Ryeo-Jin ) - 한국보건의료연구원
이민 ( Lee Min ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술 : p2PSA [효소면역분석법]

p2PSA [효소면역분석법]는 전립선암 또는 의심 환자를 대상으로 전립선 조직검사 대상 선별에 대한 추가적인 정보를 얻기 위해 환자의 혈청에서 전구형태 전립선특이항원(prostatespecific antigen) 이소체 중 하나인 p2PSA를 효소면역분석법을 이용하여 분석하는 검사이다. 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “피투피에스에이” 란 명칭으로 2013년 12월 24일 재신청되었다. 제1차 소위원회(2014.4.8.)에서는 신청된 기술의 특성을 명료하게 반영하고 있지 못하다고 판단하여, “p2PSA [효소면역분석법](p2PSA[Enzyme Immunoassay])”로 기술명을 수정함이 바람직하다는 의견에 따라 기술명을 모두 변경하였다. 동 검사는 2012년 6월 19일 “면역측정방식을 이용한 혈액내 피에스에이의 정량적 측정”라는 명칭으로 처음 신청되었으며, 2013년 제1차 신의료기술평가위원회(2013.1.25.)에서는 전립선암 및 의심환자들을 대상으로 전립선 조직검사 대상자 선별 목적으로 사용하는 검사로 안전성에는 문제가 없을 것으로 판단되나, 실제 조직검사 감소율에 대한 유효성을 입증할만한 연구결과가 부족하여 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술(권고등급: C, 연구단계 기술분류:II-a)로 심의된 바 있다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2014년 제2차 신의료기술평가위원회(2014.2.28.)에서는 해당 검사의 유용성은 조직검사 감소율 뿐 아니라 조직검사의 판독에 미치는 긍정적인 영향에 대해서도 소위원회의 논의가 필요하다는 의견으로 재평가가 필요한 신의료기술로 판단하였다. 평가방법은 체계적 문헌고찰을 이용하며, 진단검사의학과 전문의 2인, 비뇨기과 전문의 2인, 혈액종양내과 전문의 1인으로 소위원회를 구성하여 평가하도록 심의하였다. 이에 총 5인으로 구성된 소위원회에서는 2014년 4월 8일부터 2014년 6월 23일까지 총 3회의 소위원회 운영을 통해 현존하는 근거에 따라 안전성과 유효성에 대해 평가하였으며, 2014년 제6차 신의료기술평가위원회(2014.7.25.)에서는 동 내용을 토대로 안전성 및 유효성 평가결과를 최종 심의하였다.

p2PSA [효소면역분석법]의 평가

평가목적
p2PSA [효소면역분석법]는 전립선암 환자 또는 의심 환자를 대상으로 전립선 조직검사 대상 선별에 대한 추가적인 정보를 얻기 위해 효소면역분석법을 이용하여 p2PSA를 분석하는 검사로서 이에 대한 안전성과 유효성을 평가하였다.

평가방법
p2PSA [효소면역분석법]의 대상환자는 전립선암 (의심)환자이며, 중재검사는 p2PSA [효소면역분석법] 단독과 p2PSA와 기등재된 free-PSA, total-PSA와 계산하여 산출해 내는 %p2PSA, 전립선 건강지수(PHI)를 모두 포함하여 평가하였다. 참고기준은 전립선 조직검사로 선정하였으며, 진단정확성, 예측정확성, 전립선 조직검사 결과와의 관련성, 조직검사율 감소로 평가하였고, 기존 혈청학적 지표(free-PSA, total-PSA, %fPSA)를 비교검사로 선정하여 동 검사의 안전성 및 유효성을 평가하였다. 국내문헌은 KoreaMed를 중심으로 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library 등의 국외데이터베이스를 이용하여 기 평가 이후 추가 문헌을 확인하였다. 관련문헌은 ‘p2PSA’ 와 관련된 검색어를 활용하여 총 185편이 검색되었고, 동물 실험이나 전임상연구, 원저가 아닌 연구, 한국어와 영어로 출판되지 않은 연구, 적절한 의료결과를 보고하지 않은 연구는 배제하여, 중복 검색된 문헌(46편)을 포함하여 총 121편이 배제되었으며, 총 11편의 문헌(국내 0편, 국외 11편)이 선택되었다. 기 평가시 선택된 문헌 총 7편을 추가하여, 최종평가에 선택된 문헌은 총 18편이었다. 문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN(Scottish Intercollegiate Guidelines
Network)의 도구를 이용하였으며 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.

안전성
안전성은 혈액을 채취하여 환자 체외에서 이루어지는 검사이므로 채혈 과정 외에는 인체에 직접적인 위해를 가하지 않으므로 안전성에는 문제가 없다고 평가하였다.

유효성
p2PSA [효소면역분석법]의 유효성은 p2PSA 단독과 병용으로 나누어서 평가하였다. 병용하여 생성된 지표로는 ‘%p2PSA(= (p2PSA/fPSA×1000)×100)’와 ‘PHI(= (p2PSA/fPSA) × √tPSA)’가 있다. 각각의 지표에 대해 총 18편의 진단법평가연구에 근거하여 기존 혈청학적 지표와 비교하여 진단정확성, 예측 정확성, 전립선암 조직검사 결과와의 관련성, 조직검사 감소율로 평가하였다.
현재, PSA 검사 결과 4ng/mL 이상일 경우에는 전립선 조직검사를 하도록 권고하고 있으므로(National Cancer Institute Guidline 2014; American Cancer Society 2014), 4ng/mL를 기준으로 4ng/mL이상인 환자의 경우 조직검사 대체 가능 여부를 확인하고, 4ng/mL이하인 환자의 경우 전립선 암 관련 추가 정보 제공에 대한 임상적 유효성을 평가하고자 하였다. 그러나 4ng/mL이하의 경우, 4ng/mL이하 환자만을 구분하여 유효성 지표를 보고한 문헌이 없어 평가할 수 없었다.

p2PSA 단독
진단정확성은 총 15편의 문헌을 근거로 평가하였다. 절단값은 9.5~26.15pg/ml로 다양하게 보고하고 있었으며, 민감도는 0.149~0.968, 특이도는 0.149~0.904, AUC값은 0.51~0.65로 보고 하였고, 통합 민감도는 0.743(95% CI 0.725~0.760), 통합 특이도는 0.339(95% CI 0.321~0.356)이었다. PSA검사 결과가 4ng/ml이상인 환자의 통합 민감도는 0.381(95% CI 0.320~0.445), 통합
특이도는 0.698(95% CI 0.651~0.742)이었다. 예측 정확성은 총 3편의 문헌을 근거로 평가하였으며, 기본 모형에 p2PSA추가 시 AUC값은 0.70~0.77이었다. 전립선암 조직검사 결과와의 관련성은 총 12편의 문헌을 근거로 평가하였다. 전립선암 환자에서 8.0±113.3~34.5±26.7pg/ml로 보고하고 있었으며, 정상군과 비교하여 6편(50%)은 유의한 차이가 있다고 보고하였으나, 6편(50%)에서는 통계적으로 유의한 차이가 나타나지 않았다. p2PSA의 통합 mean difference는 전립선암 환자에서 유의하게 높은 것으로 보고하였으나 이질성이 높았다(통합 mean difference: 3.19(95%CI 3.17~3.21), p<.00001, I2=98%). 조직검사 감소율에 대해 보고한 문헌은 없었으나, 통계적 분석모형을 통해 감소를 예측한 1편의 문헌에서 p2PSA추가 시 불필요한 전립선 조직검사를 100명 당 20.8명 줄일 수 있다는 예측 결과를 보고하였다.

%p2PSA
진단정확성은 총 13편의 문헌을 근거로 평가하였다. 절단값은 1.05~2.18%였으며, 민감도는 0.347~0.902, 특이도는 0.213~0.904, AUC값은 0.66~0.76이었으며, 통합 민감도는 0.741(95% CI0.721~0.761), 통합 특이도는 0.502(95% CI 0.481~0.524)이었다. PSA 검사 결과가 4ng/ml이상인 환자만을 분리한 결과, 통합 민감도는 0.547(95% CI 0.482~0.611), 통합 특이도는 0.772(95 %CI 0.728~0.812)이었다. 예측 정확성은 총 5편의 문헌을 근거로 평가하였으며, 기본 모형에 %p2PSA추가 시 AUC 값은 0.70~0.82이었다. 전립선암 조직검사 결과와의 관련성은 총 11편의 문헌을 근거로 평가하였다. 전립선암 환자에서 1.7~21.6%로 보고하고 있었으며, 모두 정상군과 유의한 차이가 있었다. %p2PSA의 통합 mean difference는 전립선암 환자에서 유의하게 높은 것으로 보고하였으나, 이질성이 높았다(통합 mean difference: 0.62(95%CI 0.60~0.63), p<.00001, I2=97%). 조직검사 감소율은 통계적 분석모형을 통해 감소율을 예측한 4편의 문헌에서 %p2PSA추가 시 불필요한 전립선 조직검사를 100명 당 21.8~53.1명 줄일 수 있다는 예측 결과를 보고하였으나, 실제 조직검사 결과와 비교한 결과, 12~101명(11.9~38.2명/100명)이 암 진단을 놓치는 것으로 보고하였다.

PHI
진단정확성은 총 18편을 근거로 평가하였다. 절단값은 24.9~48.5로 보고하였으며, 민감도는 0.327~0.902, 특이도는 0.213~0.904, AUC값은 0.57~0.77이었고, 통합 민감도는 0.810(95% CI 0.795~0.825), 통합 특이도는 0.449(95% CI 0.432~0.467)이었다. PSA검사 결과가 4ng/ml이상인 환자만을 분리한 결과, 통합 민감도는 0.506(95% CI 0.442~0.571), 통합 특이도는 0.755(95% CI 0.710~0.796)이었다. 예측 정확성은 총 8편의 문헌을 근거로 평가하였다. 기본 모형에 PHI추가 시 AUC값은 0.70~0.83였으며, 1편의 문헌에서는 PHI추가 시 AUC값에 유의한 차이가 없는 것으로 보고하였다(p=.136).전립선암 조직검사 결과와의 관련성은 총 13편의 문헌을 근거로 평가하였다. 전립선암 환자에서 34.7~56.5였으며, 정상군과 유의한 차이가 있었다. PHI의 통합 mean difference는 전립선암 환자에서 유의하게 높은 것으로 보고되었으나, 이질성이 높았다(통합 mean difference: 18.20(95%CI 18.13~18.26), p<.00001, I2=98%). 조직검사 감소율은 통계적 분석모형을 통해 감소율을 예측한 9편의 문헌에서 PHI추가 시 불필요한 전립선 조직검사를 100명 당19.2~55.7명 줄일 수 있다는 예측 결과를 보고하였다. 그러나, 3편의 문헌에서 실제 조직검
사 결과와 비교한 결과, 10~98명(9.9~37.1명/100명)이 암 진단을 놓치는 것으로 보고하였으며, 1편의 문헌에서(Perdona et al 2013)는 동 검사를 통해 얻는 추가적인 이익은 없다고 보고하였다.

제언

p2PSA [효소면역분석법] 소위원회는 현재 문헌에 근거하여 p2PSA 단독 및 병용사용(%p2PSA, PHI)에 대해 다음과 같이 제언하였다. i) 전립선암 의심환자에서 전립선 암을 예측할 수 있을 것으로 기대되지만, 전립선 암은 인종에 따라 질환의 유병률 및 특성에 차이가 있으므로 아시아인을 대상으로 한 연구가 필요하다. ii) 조직검사와의 관련성의 이질성이 높아 일반화하기 어려우며, 절단점의 범위 및 암 진단을 놓치는 범위가 임상적 수용 가능 범위를 벗어나므로 현재의 연구결과만으로는 동 검사결과를 일반화하기 어렵다. iii) 세부군 분석 결과, PSA 4ng/mL이상인 환자의 경우 아직은 조직검사를 대체할만한 수준의 진단정확성이 아니며, 4ng/mL이하 환자를 구분하여 보고한 문헌이 없어 동 검사의 유효성을 확인할 수 없었다. 따라서, 소위원회에서는 p2PSA [효소면역분석법]은 전립선암 환자 또는 의심 환자를 대상으로 전립선 조직검사 대상선별에 대한 추가적인 정보를 얻는데 있어 아직은 연구가 더 필요한 연구단계기술이라고 평가하였다(권고등급:C, 연구단계기술분류: I). 신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조 제6항에 의거 “p2PSA [효소면역분석법]”에 대한 소위원회의 검토결과에 근거하여 다음과
같이 심의하였다(2014.7.25.). p2PSA [효소면역분석법]은 전립선암 또는 의심 환자를 대상으로 사용시 안전성에는 문제가 없으나, 전립선 조직검사 대상선별에 대한 추가적인 정보를 제공할 수 있다는 연구결과가 미비하여 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술로 심의하였다(권고등급: C, 연구단계기술분류: I).

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2014년 8월 7일 보건복지부 장관에게 보고되었다.

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