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대장직장암 환자의 BRAF 유전자, 돌연변이 (염기서열검사)

BRAF Gene, Mutation for Colorectal Cancer [Sequencing]

신의료기술평가 보고서 2015년 1권 28호 p.1 ~ 279
강희정, 김소영, 정진희, 최원정, 김윤중,
소속 상세정보
강희정 ( Kang Hee-Jung ) - 한림대학교 성심병원 진단검사의학교실
김소영 ( Kim So-Young ) - 한국보건의료연구원 신의료기술평가본부
정진희 ( Jung Jin-Hee ) - 한국보건의료연구원 신의료기술평가본부
최원정 ( Choi Won-Jung ) - 한국보건의료연구원 신의료기술사업본부
김윤중 ( Kim Yun-Jung ) - 한림대학교 성심병원 신경과

Abstract

신청기술 : 대장직장암 환자의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]

대장직장암 환자의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사](BRAF Gene, Mutation for Colorectal Cancer [Sequencing])는 대장직장암 환자를 대상으로 예후 예측 및 cetuximab 치료에 대한 저항성을 예측하고, 유전성 비용종증 대장암이 의심되는 환자를 대상으로 유전성 비용종증 대장암의 선별검사를 목적으로 염기서열을 비교분석하여 BRAF 유전자의 돌연변이 유무를 확인하는 검사로, 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “대장직장암 환자의 BRAF 유전자 돌연변이 염기서열검사”라는 명칭으로 2014년 6 30일 신청되었다. 이후 제4차 소위원회(2015.3.31.)에서는 기술의 특성을 고려하여 “대장직장암 환자의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]”로 기술명을 최종 수정하였다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2014년 제7차 신의료기술평가위원회(2014.8.22.)에서는 대장직장암 환자의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]를 소위원회에서 검토할 필요성이 있는 신의료기술로 판단하였다. 평가 방법은 체계적 문헌고찰을 이용하며, 소화기내과 2인, 혈액종양내과 1인, 외과 1인, 병리과 1인, 진단검사의학과 1인, 예방의학과(근거중심의학) 1인 등 총 7인으로 소위원회를 구성하여 평가하도록 심의하였다. 총 7인으로 구성된 소위원회는 2014년 10월 16일부터 2015년 3월 31일까지 총 4회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 검사를 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2015년 제4차 신의료기술평가위원회(2015.4.24.)에서 대장직장암 환자의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]의 안전성 및 유효성 평가 결과를 최종 심의하였다.

대장직장암 환자의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]의 평가

평가목적:
대장직장암 환자의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]는 대장직장암 환자를 대상으로 예후예측 및 anti-EGFR antibody 치료에 대한 저항성을 예측하고, 유전성 비용종증 대장암이 의심되는 환자에서 유전성 비용종증 대장암을 선별하는 검사로서 이에 대한 안전성 및 유효성을 평가하였다.

평가방법:
대장직장암 환자의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]의 체계적 문헌고찰은 KoreaMed 를 중심으로 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library 등의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 검색전략을 통해 총 2,604편의 문헌이 검색되었다. 중복 검색된 문헌 1,138편을 제외한 1,466편을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 총 44편의 국외문헌이 최종 평가에 포함되었다. 문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network)의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하여 평가결과를 기술하였다.

안전성
대장직장암 환자의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]의 안전성은 환자의 수술 검체를 이용하여 염기서열분석법으로 BRAF 유전자의 돌연변이 유무를 확인하는 방법으로, 체외에서 이루어지는 검사이기 때문에 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않아 검사 수행에 따른 안전성에는 문제가 없다고 평가하였다.

유효성
대장직장암 환자의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]의 유효성은 총 44편의 문헌에 근거하여 평가목적에 따라 i) 대장직장암 환자에서의 예후예측(생존율/사망률, 재발률, 의료결과에의 영향), 대장직장암 환자에서의 anti-EGFR antibody 치료에 대한 저항성 예측(반응률, 생존율/사망률, 의료결과에의 영향), 유전성 비용종증 대장암 환자의 선별(검출률, 진단정확성, 의료결과에의 영향)으로 구분하여 평가하였다.

대장직장암 환자에서의 예후예측
대장직장암 환자에서의 예후예측은 24편의 문헌을 근거로 생존율/사망률, 재발률, 의료결과에의 영향으로 평가하고자 하였으나, 의료결과에의 영향을 보고한 문헌은 없었다. 생존율/사망률은 24편의 문헌을 근거로 평가하였다.
i) 전체 생존에 대한 Cox 다변량 회귀분석 결과는 16편의 연구를 근거로 메타분석 하였다. 전체 환자에서는 BRAF 유전자 돌연변이군이 야생형군에 비해 사망할 위험이 1.97배 더 높았고, 전이성 대장직장암 환자에서는 2.39배 더 높았으며, 비전이성 대장직장암 환자에서는 1.69배 더 높았다(모두 p<.01). ii) 전체 생존에 대한 사망률은 9편의 연구를 근거로 메타분석 하였다. 전체 환자에서는 BRAF 유전자 돌연변이군이 야생형군에 비해 사망률이 1.51배 높았지만, 이질성이 매우 높았다. 전이성 대장직장암 환자에서는 BRAF 유전자 돌연변이군이 야생형군에 비해 사망률이 2.02배 더 높았고(p<.001), 비전이성에서는 1.12배 더 높았으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다(p=.25). 재발률은 비전이성 대장직장암 환자에 대한 2편의 문헌을 근거로 평가하였으나, BRAF 돌
연변이 유무에 따라 유의한 차이를 보고한 문헌은 없었다. 이에 소위원회에서는 전이성 대장직장암 환자에서는 BRAF 유전자 돌연변이 환자들이 야생형 환자들에 비해 생존율이 유의하게 낮으므로 예후예측을 하는데 유효하다는 의견이었나, 비전이성 환자에서는 연구결과가 서로 이질적이어서 예후예측을 하기에는 연구가 부족하다는 의견이었다.

대장직장암 환자에서의 anti-EGFR antibody 치료에 대한 저항성 예측
대장직장암 환자에서의 anti-EGFR antibody 치료에 대한 저항성 예측은 11편의 문헌을 근거로 반응률, 생존율/사망률, 의료결과에의 영향에 대한 결과로 평가하고자 하였으나, 의료결과에의 영향을 보고한 문헌은 없었다. 대상환자는 모두 전이성 대장직장암 환자였다. Anti-EGFR antibody 치료에 대한 반응률은 10편의 문헌을 근거로 평가하였다. BRAF와 KRAS의 반응률을 모두 보고한 연구 6편을 메타분석한 결과, 전이성 대장직장암 환자에서는 BRAF 유전자 돌연변이군이 야생형군에 비해 치료 반응률이 40%가 더 낮았고, KRAS는 49% 더 낮았다. 또한 KRAS 야생형인 전이성 대장직장암 환자에서 BRAF의 반응률을 보고한 문헌 3편을 근거로 메타분석한 결과, KRAS 야생형인 전이성 대장직장암 환자에서는 BRAF 유전자 돌연변이군이 야생형군에 비해 치료 반응률이 80% 더 낮았다. 생존율/사망률은 11편의 문헌을 근거로 평가하였다. 전체 생존에 대한 BRAF와 KRAS의 Cox 다변량 회귀분석 결과를 모두 보고한 연구 2편을 메타분석한 결과, 전이성 대장직장암환자에서는 BRAF 유전자 돌연변이군이 야생형군에 비해 사망할 위험이 2.42배 더 높았고, KRAS는 1.65배 더 높았다. 또한 KRAS 야생형인 전이성 대장직장암 환자에서 BRAF의 Cox 다변량 회귀분석 결과를 보고한 연구 3편을 메타분석한 결과, KRAS 야생형인 전이성 대장직장암 환자에서는 BRAF 유전자 돌연변이군이 야생형군에 비해 사망할 위험이 3.2배 더 높았다. 이에 소위원회에서는 2015년 발표된 National Comprehesive Cancer Network 가이드라인에서도 전이성 대장직장암 환자에 대해 2차 이상의 치료로 anti-EGFR antibody를 사용할 때 BRAF 유전자로 예후를 예측할 것을 권고하고 있으며, 현재 문헌에서도 KRAS 야생형이면서 BRAF 유전자 돌연변이가 있는 환자들이 치료에 대한 반응률이 낮으므로, KRAS 야생형인 전이성 대장직장암 환자에서 anti-EGFR antibody에 대한 치료의 저항을 예측하는데 유효하다는 의견이었다.

유전성 비용종증 대장암 환자의 선별
유전성 비용종증 대장암 환자의 선별은 10편의 문헌을 근거로 검출률, 진단정확성, 의료결과에의 영향에 대한 결과로 평가하고자 하였으나, 진단정확성과 의료결과에의 영향을 보고 한 문헌은 없었다. BRAF 유전자 돌연변이의 검출률을 보고한 문헌은 10편이었으며, 유전성 비용종증대장직장암이 의심되는 환자를 대상으로 한 문헌은 1편으로 돌연변이 검출률은 0%이었으며, 이미 확진환자를 대상으로 한 문헌에서의 돌연변이 검출률은 0~6.93%이었다. 이에 소위원회에서는 MSI 검사로 선별된 환자(MSI-High)에서 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]를 통해 유전성 비용종증 대장암을 감별하는 목적으로는 의미가 있을 수 있지만, 단독검사로 유전성 비용종증 대장암 환자를 선별하는 목적으로는 의미가 없으며, 검출률만으로는 검사의 유효성을 판단하기는 어렵다는 의견이었다. 이러한 문헌적 근거를 토대로 소위원회에서는 대장직장암 환자의 BRAF 유전자, 돌연변이[염기서열검사]는 전이성 대장직장암 환자의 예후를 예측하고 KRAS 야생형인 전이성 대장 직장암 환자에서 anti-EGFR antibody에 대한 저항성을 예측하는데 있어 안전성과 유효성이 있는 검사라고 평가하였다(권고등급 C). 단, 유전성 비용종증 대장암 환자의 선별에 있어서는 안전성에는 문제가 없으나, 선별검사로서의 의미가 없으며, 유효성을 평가할 연구결과가 부족하여 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술로 평가하였다(권고등급 D, 기술분류 I).

제언

대장직장암 환자의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사] 소위원회는 현재 문헌적 근거를 토대로 다음과 같이 제언하였다.
대장직장암 환자의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]는 전이성 대장직장암 환자의 예후를 예측하고 KRAS 야생형인 전이성 대장직장암 환자에서 anti-EGFR antibody에 대한 저항성을 예측하는데 있어 안전성과 유효성이 있는 검사라고 평가하였다(권고등급 C). 단, 유전성 비용종증 대장암 환자의 선별에 있어서는 안전성에는 문제가 없으나, 선별검사로서의 의미가 없으며, 유효성을 평가할 연구결과가 부족하여 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술로 평가하였다(권고등급 D, 기술분류 I).
신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “대장직장암 환자 의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]”에 대해 소위원회 및 분과위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(201.4.24.). 대장직장암 환자의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]은 전이성 대장직장암 환자의 예후를 예측하고, KRAS 야생형인 전이성 대장직장암 환자에서 anti-EGFR antibody에 대한 저항성을 예측하는데 있어 안전성과 유효성이 있는 기술이라고 심의하였다(권고등급 C). 단, 유전성 비용종증 대장암 환자의 선별에 있어서는 안전성에는 문제가 없으나, 선별검사로서의 의미가 없으며, 유효성을 평가할 연구결과가 부족하여 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술로 심의하였다(권고등급 D, 기술분류 : I).

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회 검토결과와 함께 2015년 5월 15일 보건복지부 장관에게 보고되었으며, 2015년 7월 7일 공표되었다(보건복지부 고시 제2015-123호,2015.7.7.).

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