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HLA-B5801 유전자형 검사

HLA-B5801 Genotyping Test

신의료기술평가 보고서 2015년 1권 40호 p.1 ~ 124
김석현, 황지현, 김진형, 설아람,
소속 상세정보
김석현 ( Kim Seok-Hyun ) - 한국보건의료연구원
황지현 ( Hwang Ji-Hyeon ) - 한국보건의료연구원
김진형 ( Kim Jin-Hyeong ) - 한국보건의료연구원
설아람 ( Sul Ah-Ram ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술 : HLA-B5801 유전자형 검사

HLA-B5801 유전자형 검사(HLA-B5801 Genotyping Test)는 알로퓨리놀 복용 대상자에서 치료약물(알로퓨리놀)로 인하여 발생할 수 있는 유해반응을 예측하여 약제 선택을 하는데 도움을 주기 위하여 Human Leukocyte Antigen B5801(HLA-B5801) 유전자를 확인하는 검사이다. 이는 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “HLA-B5801 유전자 검사(HLA-B5801 genotyping)”라는 명칭으로 2015년 2월 6일에 신청되었다. 제2차 소위원회(2015.6.23.)에서는 임상현장의 현실적 필요를 고려하여 신청된 검사법인 염기서열검사에 국한하지 않고 중합효소연쇄반응-교잡반응법을 추가하여 평가하는 것이 임상적으로 유용할 것으로 판단하였다. 따라서 동 기술의 한글명과 영문명을 “HLA-B5801 유전자형 검사(HLA-B5801 Genotyping Test)”로 기술명을 수정함이 바람직하다는 의견이었고, 그에 따라 기술명을 모두 변경하였다.


신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2015년 제3차 신의료기술평가위원회(2015.3.27.)에서는 HLA-B5801 유전자형 검사가 현재 건강보험요양급여비용 목록에 등재되어 있지 않아 신의료기술평가에 관한 규칙 제2조에 따른 신의료기술 평가대상으로 판단하였다. 또한 평가방법은 체계적 문헌고찰을 이용하며 신장내과 2인, 류마티스내과 2인, 진단검사의학과 2인, 근거중심의학 1인으로 구성된 소위원회에서 평가하도록 심의하였다. 총 7인으로 구성된 소위원회는 2013년 5월 18일부터 2014년 8월 13일까지 약 3개월간 총 3회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 기술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2015년 제9차 신의료기술평가위원회(2015.9.25.)에서 동 내용을 토대로 HLA-B5801 유전자형 검사의 안전성 및 유효성 평가결과를 최종심의하였다.

HLA-B5801 유전자형 검사 평가

평가 목적
HLA-B5801 유전자형 검사는 알로퓨리놀 복용 대상자에서 치료약물(알로퓨리놀)로 인하여 발생할 수 있는 유해반응을 예측하여 약제 선택을 결정하기 위하여 HLA-B5801 유전자를 확인하는 검사로 이에 대한 안전성 및 유효성에 대해 평가하였다.

평가방법
HLA-B5801 유전자형 검사의 유효성은 검출율, 치료약물관련 합병증 예측에 대한 연관성 및 치료약물관련 합병증 예측에 대한 진단정확성을 주요 지표로 보고 평가하였다. HLA-B5801 유전자형 검사는 코리아메드를 포함한 8개의 국내 데이터베이스와 OvidMEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library 등의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 관련 문헌은 ‘HLA-B’와 ‘5801’ 등의 관련된 검색어를 활용하여 총 669편의 문헌이 검색되었다. 동물실험이나 전임상시험연구, 원저가 아닌 연구, 한국어, 영어로 출판되지 않은 연구, 회색문헌, 증례보고, 증례연구, 알로퓨리놀 복용 환자를 대상으로 수행되지 않은 연구, 적절한 의료결과가 하나 이상 보고되지 않은 연구의 경우는 배제하였다. 중복 검색된 문헌(235편)을 배제하여 총 434편을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 HLA-B5801 유전자형 검사는 총 10편의 문헌이 최종 평가에 포함되었다. 문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network(SIGN)의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하여 평가결과를 기술하였다.

안전성
HLA-B5801 유전자형 검사는 말초 혈액을 채취한 후 체외에서 이루어지는 검사로 검체 채취과정 이외에는 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않아, 검사 수행에 따른 안전성에는 문제가 없다는 의견이었다.

유효성
HLA-B5801 유전자형 검사의 유효성은 대상자 단순피부유해반응과 중증피부유해반응군으로 구분하여 검출률, 치료약물관련 합병증 예측에 대한 연관성 및 치료약물관련 합병증 예측에 대한 진단정확성을 지표로 평가하였다. 중증피부유해반응(Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR)은 다시 질환별로 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome, SJS), 독성표피괴사용해(toxic epidermal necrolysis, TEN), SJS/TEN 및 전신증상을 동반한 약물반응(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)로 나뉘었다. 단순피부유해반응은 1편의 문헌으로 평가하였다. HLA-B5801의 검출률은 알로퓨리놀 복용 후 단순피부유해반응 있었던 환자군에서 100%, 알로퓨리놀 복용 후 피부유해반응이 없던 대조군 A에서 11.1%, 일반적 건강한 인구 집단인 대조군 B에서 13.9%로 보고하였다. HLAB5801의 단순피부유해반응에 대한 오즈비는 환자군을 대조군 A와 비교하였을 때 339.0(95% CI 18.6~6186.4), 대조군 B와 비교하였을 때 275.3(95% CI 16.5~4583.8)로 보고하였다. HLA-B5801의 치료약물관련 합병증 예측에 대한 진단정확성은 대조군 A와 비교 시 민감도와 특이도가 각각 1.00(95% CI 0.85~1.00), 0.89(95% CI 0.84~0.89), 대조군 B와 비교 시 1.00(95% CI 0.85~1.00), 0.89(95% CI 0.84~0.89)로 보고하였다. 중증피부유해반응은 10편의 문헌으로 평가하였다. HLA-B5801의 검출률은 알로퓨리놀 복용 후 SCAR가 있었던 환자군에서 40~100%, 알로퓨리놀 복용 후 피부유해반응이 없던 대조군 A에서 4.3~15%, 일반적 건강한 인구 집단인 대조군 B에서 0.6~20%로 보고하였다. HLAB5801의 치료약물관련 합병증(SCAR) 예측에 대한 연관성 메타분석 결과 통합오즈비는 환자군을 대조군 A, 대조군 B와 각각 비교하였을 때 193.65(95%CI 84.72~442.62), 112.45(95%CI 72.05~175.53)로 모두 통계적으로 유의하였다(I2=0%, p<.01). HLA-B5801의 치료약물관련 합병증 예측에 대한 진단정확성은 환자군을 대조군 A와 비교하였을 때 민감도와 특이도가 각각 0.64~1.00(95% CI 0.50~1.00), 0.85~0.96(95% CI 0.82~1.00)로, 대조군 B와 비교하였을 때 0.40~1.00(95% CI 0.15~1.00), 0.80~0.99(95% CI 0.75~1.00)로 보고하였다. 양성예측도와 음성예측도는 1편의 문헌에서만 보고되었으며, 한국인에서 알로퓨리놀 복용 후 SCAR의 유병률을 0.24%로 가정하였을 때 양성예측도는 0.02, 음성예측도는 1.0으로 보고하였다. 이에 소위원회에서는, 동 검사가 알로퓨리놀 복용 후 중증피부유해반응 있었던 환자군에서 HLA-B5801 유전자형의 검출률이 유의하게 높았으며 치료약물관련 합병증 예측에 있어서도 임상적으로 의미가 있어 치료약물(알로퓨리놀)로 인하여 발생할 수 있는 유해반응을 예측하여 약제 선택을 결정하는데 있어 유용한 검사로 판단하였다.

제언

HLA-B5801 유전자형 검사 소위원회는 문헌적 근거를 토대로 다음과 같이 제언하였다. HLA-B5801 유전자형 검사는 알로퓨리놀 복용 대상자에서 치료약물(알로퓨리놀)로 인하여 발생할 수 있는 유해반응을 예측하여 약제 선택을 결정하는데 있어 안전성 및 유효성이 있는 검사로 평가하였다(권고등급 B). 신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “HLA-B5801 유전자형 검사”에 대해 소위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2015.9.25.).
HLA-B5801 유전형 검사는 알로퓨리놀 복용 대상자에서 치료약물(알로퓨리놀)로 인하여 발생할 수 있는 유해반응을 예측하여 약제 선택을 결정하는데 있어 안전성 및 유효성이 있는 검사로 심의하였다(권고등급 B).

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2015년 10월 15일 보건복지부장관에게 보고되었으며, 보건복지부 고시 제2015-209호(2015.12.2.)로 개정·고시되었다.

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