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KRAS 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]

KRAS Gene, Mutation [Sequencing]

신의료기술평가 보고서 2016년 1권 20호 p.1 ~ 507
김석현, 전미혜, 방희영, 최원정,
소속 상세정보
김석현 ( Kim Seok-Hyun ) - 한국보건의료연구원
전미혜 ( Jeon Mi-Hye ) - 한국보건의료연구원
방희영 ( Bang Hee-Young ) - 한국보건의료연구원
최원정 ( Choi Won-Jung ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술 : KRAS 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]

KRAS 유전자, 돌연변이 [염기서열검사] (KRAS Gene Mutation [Sequencing])는 종양환자 및 KRAS 유전자돌연변이 의심환자를 대상으로 예후예측 및 치료에 도움을 얻는 목적으로 수행되는 검사로 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “KRAS 돌연변이 검사(KRAS mutation test)”라는 명칭으로 의료기기업체에서 2015년 3월 27일에 신청되었다. 이 후 소위원회에서는 검사에 대한 적절한 표현을 고려하여 "KRAS 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]"로 기술명을 수정하기로 하고, 이에 따라 기술명을 모두 변경하였다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2015년 제6차 신의료기술평가위원회(2015.6.26.)에서는 동 기술에 대해 ⅰ) 대장암에 대한 Cetuximab, Panitumumab의 반응성 판정 목적은 건강보험 요양급여비용 목록에 등재된 ‘KRAS 유전자, 돌연변이 [염기서열검사](나-595-가)’에 포함되는 기술로 심의하였으며, ⅱ) 대장암 환자에 대한 예후예측과 폐암, 갑상선암 환자에 대한 예후예측, 치료의 도움 목적에 대해서는 안전성, 유효성 평가가 필요한 신의료기술로 소위원회를 구성하여 평가하도록 심의하였다. ⅲ) 그 외에 췌장암, 담도암 환자에 대한 예후예측, 치료의 도움 목적에 대해서는 임상적 유용성이 부족하며, 안전성 및 유효성을 평가하기에는 연구결과가 부족하여 조기기술로 심의하였다. 또한 대장암 환자에 대한 예후예측과 폐암, 갑상선암 환자에 대한 예후예측, 치료의 도움 목적에 대한 평가방법은 체계적 문헌고찰로 소화기내과, 혈액종양내과, 호흡기내과, 일반외과(대장 및 갑상선), 내분비내과, 병리과, 진단검사의학과, 근거기반의학 전문의 총 9인으로 구성된 소위원회에서 평가하도록 심의하였다. 총 9인으로 구성된 소위원회는 2015년 9월 1일부터 2015년 12월 31일까지 약 4개월에 걸쳐 총 4회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 검사를 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2016년 제1차 신의료기술평가위원회(2016.1.22.)에서 동 내용을 토대로 KRAS 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]의 안전성·유효성 평가결과를 최종심의하였다.

KRAS 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]의 평가

평가목적
본 평가는 KRAS 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]가 대장암 환자에 대한 예후예측과 폐암, 갑상선암 환자에 대한 예후예측, 치료의 도움 목적으로 수행시 안전하고 유효한지에 초점을 두고 수행하였다.

평가방법
KRAS 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]에 대한 평가는 안전성 및 유효성 측면에서 진행하였다. 안전성은 체외진단검사로의 안전성 측면에서 평가하였으며, 유효성은 대장암 환자에 대한 예후예측으로 재발률, 생존율, 사망률 관련 위험비를 주요 지표로, 폐암 및 갑상선 암환자에서는 예후예측으로 재발률, 생존율, 사망률 관련 위험비와 치료반응률을 주요지표로평가하였다.
KRAS 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]에 관한 문헌검색은 코리아메드를 포함한 8개의 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library 등의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 검색전략에 따라 {(‘colorectal’ OR ‘lung’ OR ‘ thyroid’) AND ‘K-RAS’ adj 2‘mutation*’}.mp와 관련된 검색어를 활용하여 총 7,508편의 문헌이 검색되었다. 동물실험이나 전임상연구, 원저가 아닌 연구(초록, 종설 등), 회색문헌, 한국어 및 영어로 출판되지 않은 연구, 대장암, 폐암, 갑상선암 진단환자를 대상으로 수행하지 않은 연구, KRAS 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]를 수행하지 않은 연구, 적절한 의료결과가 보고되지 않은 연구 등의 경우는 배제하였다. 중복검색된 문헌(3,549편)을 제외하여 총 3,959편을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 총 108편의 문헌이 최종평가에 포함되었다. 문헌검색부터 선택기준 적용 및 문헌의 질 평가는 소위원회의 심의 아래, 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)의 도구를 이용하였으며 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하여 평가결과를 기술하였다.

안전성
KRAS 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]는 수술로 제거된 암조직 또는 생검을 통해 채취된 환자의 조직을 이용하여 체외에서 검사가 이루어지기 때문에 검사 수행에 따른 안전성에는 문제가 없는 것으로 평가하였다.

유효성
대장암 환자의 예후예측 관련 결과는 51편에서 보고하였으며 주요 지표로 생존, 사망, 재발관련 위험비(Hazard ratio)에 대해 분석하였다. 메타분석 결과, 생존(전체생존, 무진행생존, 무질병생존) 관련 위험비는 KRAS 유전자돌연변이군이 정상형군에 비해 생존에 대한 통합위험비가 1.2~1.89로 유의하게 높게 보고되었으나, 사망, 재발 관련 위험비에 대해서는 KRAS 유전자돌연변이 유무에 따른 유의한 차이를 보이지 않았다. 이에 소위원회에서는 예후예측지표 중 생존에서는 유의한 연관성을 보이지만 나머지 지표인 사망이나 재발에서는 유의한 결과가 보고되지 않아 예후예측에 대한 유효성을 입증하기에 객관적인 증거가 부족하다는 의견을 제시하였다. 폐암환자에서 예후예측 및 치료반응률 관련 결과는 56편에서 보고하였으며 주요 지표로 생존, 사망, 재발을 포함한 예후예측과 치료반응률에 대해 분석하였다. 메타분석 결과, 전체생존은 KRAS 유전자돌연변이군이 정상형군에 비해 생존에 대한 통합위험비가 1.79(95%CI 1.27~2.52)로 유의하게 높게 보고되었으나, 무질병생존, 무진행생존, 무재발생존 관련 위험비는 KRAS 유전자돌연변이 유무에 따른 유의한 차이를 보이지 않았고, 사망 및 재발 관련 위험비를 보고한 문헌은 없었으며, KRAS 유전자돌연변이 유무에 따른 치료반응 차이는 16편 중 5편에서만 KRAS 유전자돌연변이형이 정상형에 비해 치료반응률이 유의하게 더 낮
게 보고되었다. 이에 소위원회에서는 예후예측 지표 중 전체생존에서는 유의한 연관성을 보이지만, 나머지 지표인 무질병생존, 무진행생존, 무재발생존 및 사망이나 재발과 관련된 연구결과가 부족하여 예후예측에 대한 유효성을 입증하기에 객관적인 증거가 부족하다는 의견이었다. 또한 KRAS 유전자돌연변이 여부에 따른 치료반응과 관련된 연구결과도 일관되게 보고되지 않아 치료의 도움 목적에 대한 유효성을 입증할 만한 근거가 부족하다고 판단하였다. 다만 소수의견으로 폐암의 표적치료제인 EGFR TKI나 Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) inhibitor를 사용하기 전에 KRAS 유전자돌연변이가 양성으로 나올 경우 ALK 유전자 돌연변이 검사를 할 필요가 없기 때문에, 불필요한 검사를 줄이는 측면에 있어서 임상적으로 KRAS 유전자돌연변이 검사가 필요하다는 의견이 있었다. 갑상선암 환자에서의 예후예측 관련 연구는 1편에서 보고하였다. 이 연구에서 생존 관련 상대 위험도는 KRAS 유전자돌연변이군이 정상형군에 비해 3.37배로 유의하게 높게 보고되었다. 이에 소위원회에서는 갑상선암 관련 문헌은 단지 1편으로, KRAS 유전자돌연변이 유무에 따른 생존결과의 차이만 확인되어, 안전성 및 유효성을 입증할 만한 근거가 부족하다는 의견을 제시하였다.

제언

KRAS 유전자, 돌연변이 [염기서열검사] 소위원회에서는 이상의 문헌적 근거를 토대로 동기술에 대한 안전성과 유효성에 대해 다음과 같이 제언하였다.
대장암 환자에서 KRAS 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]의 안전성은 문제가 없으나 예후예측에 대해서 유효성을 입증할 만한 근거가 부족하여 연구가 더 필요한 단계의 기술로 평가하였다(권고등급 B, 기술분류 II-a).
폐암 환자에서 KRAS 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]의 안전성은 문제가 없으나 예후예측 및 치료의 도움 목적에 대해서 유효성을 입증할 만한 근거가 부족하여 연구가 더 필요한 단계의 기술로 평가하였다(권고등급 C, 기술분류 II-a). 갑상선암 환자에서 KRAS 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]의 안전성은 문제가 없으나 예후 예측 및 치료의 도움 목적에 대해서 유효성을 입증할 만한 근거가 부족하여 연구가 더 필요한 단계의 기술로 평가하였다(권고등급 C, 기술분류 I). 신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “KRAS 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]”에 대해 소위원회의 검토 결과에 근거하여 다음과 같이 평가하였다(2016.1.22.). 대장암 환자에서 KRAS 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]의 안전성은 문제가 없으나 예후예측에 대해서 유효성을 입증할 만한 근거가 부족하여 연구가 더 필요한 단계의 기술로 심의하였다(권고등급 B, 기술분류 II-a). 폐암 환자에서 KRAS 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]의 안전성은 문제가 없으나 예후예측 및 치료의 도움 목적에 대해서 유효성을 입증할 만한 근거가 부족하여 연구가 더 필요한 단계의 기술로 심의하였다(권고등급 C, 기술분류 II-a). 갑상선암 환자에서 KRAS 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]의 안전성은 문제가 없으나 예후예측 및 치료의 도움 목적에 대해서 유효성을 입증할 만한 근거가 부족하여 연구가 더 필요한 단계의 기술로 심의하였다(권고등급 C, 기술분류 I).

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2016년 2월 11일 보건복지부장관에게 보고되었다.

키워드

KRAS 유전자 돌연변이; 염기서열검사; 대장암; 폐암; 갑상선암; 예후예측; 생존율; 사망률; 치료반응
KRAS gene mutation; sequencing; colorectal cancer; lung cancer; thyroid cancer; prognosis

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