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뇌실질 종양에서의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]

BRAF Gene, Mutation for Glioma [Sequencing]

신의료기술평가 보고서 2017년 1권 45호 p.1 ~ 144
김석현, 김수연, 신해원, 이경민, 김진형, 고려진,
소속 상세정보
김석현 ( Kim Seok-Hyun ) - 한국보건의료연구원
김수연 ( Kim Su-Yeon ) - 한국보건의료연구원
신해원 ( Shin Hae-Won ) - 한국보건의료연구원
이경민 ( Lee Kyung-Min ) - 한국보건의료연구원
김진형 ( Kim Jin-Hyeong ) - 한국보건의료연구원
고려진 ( Ko Ryeo-Jin ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술: 뇌실질 종양에서의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]

뇌실질 종양에서의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사] (BRAF Gene, Mutation for Glioma [Sequencing])는 뇌실질 종양 환자를 대상으로 염기서열검사법으로 BRAF 유전자 돌연변이 유무를 확인하여 형태학적으로 유사한 질환과의 감별진단, 예후판정 및 치료방침을 결정하기 위한 검사로, 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “BRAF 유전자 돌연변이검사-(뇌종양) (염기서열 분석검사)”이라는 명칭으로 2016년 10월 27일에 신청되었다. 이후, 소위원회에서는 동 검사의 구체적인 검사방법을 고려하여 “뇌실질 종양에서의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]”으로 기술명을 수정하기로 하였고, 이에 따라 기술명을 모두 변경하였다.


신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2016년 제8차 신의료기술평가위원회(2016.12.23.)에서는 뇌실질 종양에서의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]은 안전성 및 유효성을 평가할 필요성이 있는 신의료기술평가 대상으로 신경외과 3인, 병리과 3인, 근거기반의학 1인 총 7인의 전문의로 구성된 소위원회를 통해 체계적 문헌고찰로 평가하도록 심의하였다.

소위원회에서는 2017년 3월 21일부터 2017년 7월 4일까지 총 4회의 회의를 통해 선택된 연구의 결과에 따라 동 기술을 평가하고 검토 결과를 제출하였고, 제7차 신의료기술평가위원회(2017.7.28.)에서는 동 검사의 임상 도입 시급성에 대한 관련 학회의 자문을 추가하여 재상정하도록 심의, 제8차 신의료기술평가위원회(2017.8.25.)에서 이를 토대로 동 기술의 안전성 및 유효성 평가결과를 최종심의하였다.


뇌실질 종양에서의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]의 평가

평가배경 및 목적
뇌실질 종양에서의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]는 뇌실질 종양 환자를 대상으로 염기서열검사법으로 BRAF 유전자 돌연변이 유무를 확인하여 형태학적으로 유사한 질환과의 감별진단, 예후판정 및 치료방침을 결정하기 위한 검사로, 이에 대한 안전성 및 유효성을 평가하였다.

평가방법
뇌실질 종양에서의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사] 소위원회는 동 검사의 사용대상을 2017년 World Health Organization (이하, WHO) 중추 신경계 진단분류 기준에서 뇌실질 영역에서 발생한 뇌종양 환자에 대해서 검토하도록 논의하였다.

문헌검색은 KoreaMed를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 검색전략에 따라 (‘Brain Neoplasms’ OR ‘brain tumor’ OR ‘brain cancer’ OR ‘brain carcinoma’ OR ‘Central nervous system neoplasm’) AND {‘BRAF’ AND (‘sequencing’ OR ‘pyrosequencing’)}와 관련된 검색어를 활용하여 총 646편의 문헌이 검색되었고, 중복검색된 문헌 184편을 제외한 462편을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 검토한 결과, 총 28편의 문헌이 최종평가에 포함되었다.

문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회 및 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 질 평가 결과와 근거의 수준을 선정하여 평가결과를 기술하였다.

평가결과

안전성
뇌실질 종양에서의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]의 안전성 결과를 보고한 문헌은 없었으나 환자의 조직검체를 채취하여 체외에서 이루어지므로 인체에 직접적인 위해를 가하지 않아 검사 수행에 따른 안전성은 기존의 조직검사와 유사한 것으로 평가하였다.

유효성
뇌실질 종양에서의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]의 유효성은 총 28편(코호트 연구 4편, 증례연구 24편)의 문헌에 근거하여 평가 목적에 따라 i) 형태학적으로 유사한 뇌종양의 감별진단, ii) 예후와 관련성 iii) 의료결과에 영향으로 구분하여 평가하였다. 평가지표는 i) 형태학적으로 유사한 뇌종양의 감별진단은 돌연변이 검출률과 진단정확성으로 평가하고자 하였으나 진단정확성을 보고한 문헌은 확인되지 않았고, 검출률을 보고한 문헌은 WHO 진단기준에 따라 진단된 환자를 대상으로 한 연구였다. ii) 예후와의 관련성은 전체 생존(생존기간, 생존율, 위험비), 무진행 생존(생존기간, 생존율, 위험비), 악성 및 재발과의 연관성을 지표로 평가하였으나 악성 및 재발과의 연관성을 보고한 문헌은 없었다. iii) 의료결과에의 영향에 대해 보고한 문헌은 확인되지 않았다. 유효성의 결과는 보고된 뇌종양을 2017년 WHO 중추 신경계 종양의 진단분류 기준에 따라 구분하여 뇌실질 내에서 발생하는 종양 환자에 대하여 검토한 결과를 제시하였다.

미만성 성상세포종과 핍지교종

i) 형태학적으로 유사한 뇌종양의 감별진단은 13편의 문헌에서 보고하였다. BRAF 유전자 돌연변이 검출률은 광범위 별아교세포종(DA, 5편) 0 ~ 5.8%, 역형성 별세포종(AA, 2편) 3.4%, 14.3%, 아교모세포종(GBM, 9편) 0 ~ 55.0%, 희소돌기아교세포종(O, 3편) 1.6 ~ 3.7%, 역형성 희소돌기아교세포종(AO, 2편) 0%, 5.9%, 희소돌기별세포종(OA, 1편)과 희소돌기별세포종(AOA, 2편)은 0%로 보고되었다.

ii) 예후와의 관련성은 1편의 문헌에서 아교모세포종(GBM) 환자의 전체 생존 위험비를 보고하였다. 전체 생존 위험비(HR, 1편)는 BRAF 돌연변이군이 대조군(정상형)에 비해 위험비가 1.61배였으나, 유의한 차이는 없었다(p = 0.05).

기타성상세포종

i) 형태학적으로 유사한 뇌종양의 감별진단은 16편의 문헌에서 보고되었다. BRAF 유전자 돌연변이 검출률은 털모양별세포종(PA, 11편) 0 ~ 15.6%, Pilomyxoid astrocytoma(PMA, 1편) 0% (0/2), 다형성 황색별아교세포종(PXA, 11편) 37.5 ~ 77.6%, 역형성 다형성 황색별아교세포종(APXA, 3편) 65.2 ~ 66.7%, 뇌실막밑거대세포별세포종(SEGA, 2편) 33.3%, 42.9%로 보고되었다.

ii) 예후와의 관련성은 1편의 문헌에서 다형성 황색별아교세포종(PXA) 환자의 전체 생존기간과 무진행 생존기간을 보고하였다. i) 전체 생존기간(1편)은 BRAF 돌연변이군이 71.4개월(95% CI 15.5 ~ 127.3) 이었으나, 대조군(정상형)과 비교시 유의한 차이는 없고(p = 0.397), ii) 무진행 생존 기간(1편)은 BRAF 돌연변이군이 41.5개월(95% CI 11.4 ~ 71.6)이었으나, 대조군(정상형)과 비교시 유의한 차이는 없었다(p = 0.05).

신경세포와 혼합된 신경세포-아교세포종

i) 형태학적으로 유사한 뇌종양의 감별진단은 12편의 문헌에서 보고되었다. BRAF 유전자 돌연변이 검출률은 배아형성장애신경상피종양(DNT, 6편) 0 ~ 51.0%, 신경절신경아교종(GG, 9편) 18.2 ~ 75.0%, 역형성 신경절신경아교종(AGG, 2편) 0%(0/2), 50%(3/6), 결합조직형성 영아 별아교세포종/신경절세포종(DIA/DIG, 3편) 0 ~ 25.0%, 신경절세포종(GC, 2편)과 중심신경세포종(1편)에서는 0%로 보고되었다.

ii) 예후와의 관련성은 2편의 문헌에서 신경절신경아교종(GG)의 무진행 생존율과 위험비를 보고하였다. 무진행 생존율(1편)은 BRAF V600E 돌연변이의 유무에 따른 차이가 없었고(p = 0.143), BRAF V600E 돌연변이 유무에 따른 위험비(1편)는 BRAF 돌연변이군이 대조군(정상형)에 비해 위험비가 8.5배로 보고되었다(p = 0.0084).

뇌실막 종양

i) 형태학적으로 유사한 뇌종양의 감별진단은 3편의 문헌에서 보고되었다. BRAF 유전자 돌연변이 검출률은 뇌실막세포종(2편), 역형성 뇌실막세포종(1편), 뇌실막밑세포종(1편) 점액유두뇌실막세포종(1편) 모두 0%로 보고되었다.

배아성 종양

i) 형태학적으로 유사한 뇌종양의 감별진단은 1편의 문헌에서 보고되었다. BRAF 유전자 돌연변이 검출률은 속질상피종(1편), 비정형 기형종(1편) 모두 0%로 보고되었다.

기타 뇌종양(WHO 진단 분류기준 없음)

i) 형태학적으로 유사한 뇌종양의 감별진단은 6편의 문헌에서 보고되었다. BRAF 유전자 돌연변이 검출률은 저등급 신경교종(LGG, 2편) 35.7%로, 대뇌 신경교종증(2편) 0%, 20.0% (1/5명)로 보고되었으며, 저등급 신경절 신경종(LGGNT, 2편), 악성 신경교종(1편), supratemtorial primitive neuroectodermal tumor (1편) 모두 0%로 보고되었다

이에 대해 소위원회에서는 뇌종양은 악성도가 WHO grade I에서 IV까지 다양하며 그에 따른 치료방침과 예후가 매우 다르므로 감별진단이 중요하나 뇌실질 침윤으로 인해 수술이 어려워 소량의 뇌정위 조직 생검으로 진단을 내려야 하는 경우가 30%에 달하고 있고, 생검 결과 형태학적 다형성을 보이는 경우가 많으며 감별진단에 유용한 biomarker가 드물어 병리과 의사의 경험과 판단에 의존하고 있는 의료 현실을 감안하여 판단해야 한다는 의견이었다.

위와 같이 뇌실질 종양의 정확한 진단의 임상적 중요성이 인정되고, 감별진단이 어려운 상황을 고려 할 때, i) 형태학적으로 유사한 뇌종양의 감별진단에 대해서는 BRAF 유전자 돌연변이의 검출률이 다형성 황색별아교세포종(PXA) 37.5 ~ 77.6%, 신경절신경아교종(GG) 18.2 ~ 75.0%에 비해 전형적인 아교모세포종(GBM)은 0 ~ 11.8%의 범위로 낮게 보고하고 있었으므로, 다형성 황색별아교세포종(PXA)와 아교모세포종(GBM)의 감별, 신경절신경아교종(GG)와 아교모세포종(GBM)의 감별이 어려운 경우 동 검사를 결과 BRAF 유전자 돌연변이가 검출되지 않으면 아교모세포종(GBM)으로 감별 진단하는데 도움을 줄 수 있는 보조적인 검사로 유효성이 있다는 의견이었다.

ii) BRAF 유전자 돌연변이 유무에 따른 예후와의 관련성에 대해서는 뇌실질 종양 환자별 아교모세포종(GBM) 1편, 다형성 황색별아교세포종(PXA) 1편, 신경절신경아교종(GG) 2편으로 질환별로 보고된 문헌의 수가 적어 BRAF 유전자, 돌연변이의 유무에 따른 예후와의 관련성을 평가하기에는 연구결과가 부족하다는 의견이었다.

결론
따라서 소위원회에서는 현재 문헌적 근거를 바탕으로 다음과 같은 안을 제시하였다.

뇌실질 종양에서의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]는 뇌실질 종양 환자를 대상으로 BRAF 유전자 돌연변이 유무를 확인하는 검사로, 안전성에는 문제가 없으며 예후와 치료방침이 다른 질병그룹인 아교모세포종(GBM)을 다형성 황색별아교세포종(PXA), 신경절신경아교종(GG)과 감별진단하는 데 보조적인 검사로 유효성에 대한 근거가 있는 검사라는 의견이었다(근거의 수준 D).

신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “뇌실질 종양에서의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]”에 대한 소위원회 검토결과 및 동 검사의 임상도입 시급성에 대한 학회 의견을 토대로 다음과 같이 심의하였다(2017.8.25.).

뇌실질 종양에서의 BRAF 유전자, 돌연변이 [염기서열검사]는 뇌실질 종양 환자를 대상으로 BRAF 유전자 돌연변이 유무를 확인하는 검사로, 안전성에는 문제가 없으나 유효성을 평가하기에는 연구결과가 부족하여 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술로 심의하였다(근거의 수준 D, 기술분류 II-b).

신의료기술평가위원회 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2017년 9월 11일 보건복지부 장관에게 보고되었다.

키워드

뇌종양; BRAF; 안전성; 유효성
Brain tumor; BRAF; Safety; Efectiveness

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