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적혈구 내 6-TGN, 6-MMP 검사 [크로마토그라피-질량분석법]

6-thioguanine nucleotide, 6-methylmercaptopurine in Red Blood Cell [Chromatography-Mass Spectometry]

신의료기술평가 보고서 2018년 1권 27호 p.1 ~ 337
신채민, 김유진, 김소영, 전미혜, 고려진,
소속 상세정보
신채민 ( Shin Chae-Min ) - 한국보건의료연구원
김유진 (  ) - 한국보건의료연구원
김소영 ( Kim So-Young ) - 한국보건의료연구원
전미혜 ( Jeon Mi-Hye ) - 한국보건의료연구원
고려진 ( Ko Ryeo-Jin ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술: 적혈구 내 6-TGN, 6-MMP 검사 [크로마토그라피-질량분석법]

적혈구 내 6-TGN, 6-MMP 검사 [크로마토그라피-질량분석법] (6-thioguanine nucleotide, 6-methylmercaptopurine in Red Blood Cell [Chromatography-Mass spectrometry])은 티오퓨린 계열 약물을 복용하는 소아 급성 림프모구 백혈병 환자 또는 염증성장질환 환자를 대상으로 약물 대사산물인 6-thioguanine nucleotide (6-TGN), 6-methylmercaptopurine (6-MMP)을 크로마토그라피-질량분석법을 이용하여 약물독성예방, 치료효과를 모니터링하고 약물용량을 조절하기 위한 검사이다.

동 기술은 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 ‘적혈구 내 머캅토퓨린 대사물질 [크로마토그라피-질량분석법]’이라는 명칭으로 2017년 9월 22일에 신청되었으며, 소위원회에서는 기술에 대한 적절한 표현을 고려하여 “적혈구 내 6-TGN, 6-MMP 검사 [크로마토그라피-질량분석법]”으로 기술명을 변경하였다.


신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2017년 제9차 신의료기술평가위원회(2017.9.22.)에서는 적혈구 내 6-TGN, 6-MMP 검사 [크로마토그라피-질량분석법]는 안전성 및 유효성을 평가할 필요성이 있는 신의료기술 평가대상으로 혈액종양내과 1인, 소화기내과 1인, 소아청소년과(혈액종양) 2인, 진단검사의학과 1인, 근거기반의학과 1인, 약리학 1인의 총 7인으로 소위원회를 구성하여 안전성 및 유효성에 대해 평가하도록 심의하였다.

소위원회에서는 2017년 11월 13일부터 2018년 3월 6일까지 약 4개월 동안 총 4회의 회의를 통해 선택된 연구의 결과에 따라 동 검사를 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 제3차 신의료기술평가위원회(2018.3.30.)에서 동 검사의 안전성 및 유효성 평가결과를 최종 심의하였다.


적혈구 내 6-TGN, 6-MMP 검사 [크로마토그라피-질량분석법] 평가

평가목적
적혈구 내 6-TGN, 6-MMP 검사 [크로마토그라피-질량분석법]는 티오퓨린 계열 약물을 복용하는 소아 급성 림프모구 백혈병 환자 또는 염증성장질환 환자를 대상으로 약물 대사산물인 6-TGN, 6-MMP을 크로마토그라피-질량분석법을 이용하여 약물독성예방, 치료효과를 모니터링하고 약물용량을 조절하기 위한 검사로 이에 대한 안전성 및 유효성을 평가하였다.

평가방법
적혈구 내 6-TGN, 6-MMP 검사 [크로마토그라피-질량분석법]는 소아 급성림프모구 백혈병 또는 염증성장질환 환자를 대상으로 시행된 문헌을 근거로 하여 동 검사의 안전성 및 유효성을 평가하였다.

유효성 지표로는 부작용 예측(골수독성, 간독성), 치료효과 예측(관해, 재발, 치료반응), 약물용량조절에의 영향으로 평가하였다.

문헌검색은 KoreaMed를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library 등 국외 데이터베이스를 이용하였다. 관련 문헌은 {[(‘acute lymphoblastic leukemia.mp. OR exp acute lymphoblastic leukemia/) OR (inflammatory bowel disease.mp. OR exp ulcerative colitis/ OR exp inflammatory bowel disease/ OR exp Crohn disease/)] AND [(thioguanin.mp.or exp tioguanin/) OR (exp metyhlthionosine/ OR methylmercaptopurine.mp) OR (thiopurine S-methyltransferase.mp. OR exp thiopurine methyltransferase/)]}의 검색전략을 통해 총 3,031편의 문헌이 검색되었다.

동물 실험 및 전임상시험 연구, 원저가 아닌 연구, 한국어 및 영어로 출판되지 않은 연구, 회색문헌, 증례보고, 소아 급성 림프모구 백혈병 또는 염증성장질환 환자를 대상으로 하지 않은 연구, 적혈구 내 6-TGN, 6-MMP 검사 [크로마토그라피-질량분석법]을 수행하지 않은 연구, 적절한 의료결과가 하나 이상 보고되지 않은 연구는 배제하였다. 중복 검색된 문헌(716편)을 제외한, 2,315편을 토대로 선택 배제기준을 적용하여 총 37편의 국외문헌을 선택하였다.

문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회 및 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 질 평가 결과와 근거의 수준을 선정하여 평가결과를 기술하였다.

평가결과

안전성
적혈구 내 6-TGN, 6-MMP 검사 [크로마토그라피-질량분석법]는 환자의 혈액을 채취하여 체외에서 검사가 이루어지지 때문에 검사 수행에 따른 안전성에는 문제가 없는 것으로 평가하였다.

유효성

소아 급성 림프모구 백혈병 대상

소아 급성 림프모구 백혈병 환자를 대상으로 한 문헌은 총 5편이었다.

부작용 예측과 관련하여 백혈구 수, 호중구 수와의 관련성을 보고한 문헌은 3편이었다. 중재검사(6-TGN)와 백혈구 수의 관련성(3편)은 상관계수 -0.46 ~ -0.72이었고, 호중구 수와의 관련성(1편)은 상관계수 -0.60로 유의하였다.

간독성 유?무에 따른 중재검사(6-MMP)의 농도 비교 및 6-MMP의 간독성 관련 진단정확성은 1편의 문헌에서 보고하였다. 간독성 유?무에 따라 6-MMP는 각각 9,807, 3,795 pmol/8×108 RBC 로 간독성이 있는 군에서 높게 보고되었으며(p값 제시하지 않음), 진단정확성은 민감도 0.80, 특이도 0.80, 양성예측도 0.96, 음성예측도 0.42로 보고되었다(임계값 4,884 pmol/8×108 RBC).

치료효과 예측과 관련하여 6-TGN 농도에 따른 재발 위험비를 보고한 문헌은 1편으로 전체 코호트에서 단변량 분석 시 6-TGN 농도의 변이가 있는 군은 안정적인 군에 비해 재발 위험비가 2.3으로 유의하게 높았으나, 다변량 분석 시 유의한 값을 보이지 않았다. 세부군 분석 시 약물 순응도가 좋은 환자군에서 6-TGN 농도의 변이가 있는 경우가 안정적인 경우에 비해 재발 위험비가 4.4로 유의하게 높았고, 약물순응도가 좋지 않은 환자군에서는 유의한 값을 보이지 않았다.

약물용량조절에의 영향에 대해 보고한 1편에서 머캅토퓨린 약물 농도와 6-TGN 농도와는 유의한 상관성을 보이지 않았다(p = 0.28).

이에 소위원회에서는 티오퓨린 계열 약물을 복용하는 소아 급성 림프모구 백혈병 환자에서 부작용 모니터링 및 치료방향을 결정하기 위해 백혈구 농도를 확인하고 있는 점을 고려했을 때, 일반혈액검사에 동 검사를 추가했을 때의 추가적 이득을 확인하기 어렵고, 동 검사를 활용해서 치료효과 및 부작용을 예측하거나 약물 순응도를 확인한 연구결과가 확인되지 않아 유효성을 입증하기에는 문헌적 근거가 부족하다는 의견이었다. 임상적 유용성에 대해 일부 문헌에서 6-TGN 농도변이에 따른 재발위험비가 유의하게 높게 보고되어 장기간 복용해야 하는 약물의 특성상 순응도에 따른 질병 재발을 예측을 할 수 있는 임상적 유용성은 기대된다는 의견과 임상적 유용성을 확인하기 어렵다는 의견으로 기술분류에 이견이 있었다.


염증성장질환 대상

염증성장질환 환자를 대상으로 한 문헌은 총 32편이었다.

부작용 예측과 관련하여 백혈구 수 및 백혈구감소증과의 관련성은 총 15편에서 보고하였다. 백혈구 수와의 관련성은 총 5편에서 보고하였으며, 이 중 4편에서는 6-TGN 농도와 백혈구 수와 유의한 상관관계(-0.301 ~ 0.243)를 보고하였고, 나머지 1편에서는 유의한 값을 보이지 않았다(p > 0.05). 백혈구감소증과의 관련성은 총 10편에서 백혈구감소증 유?무에 따른 6-TGN 농도 차이, 오즈비, 상관성, 영향력의 크기를 보고하였다. 백혈구감소증 유?무에 따른 6-TGN 농도(8편)는 4편에서 유의하게 높았으며, 백혈구 감소 관련 오즈비, 상관성 및 효과크기에 대해 각각 1편에서 유의한 값을 보고하였다(오즈비 7.9(48주), r = -0.326, β = 0.177).

간독성 유무에 따른 6-MMP 농도는 총 3편에서 간독성이 있는 군에서 높게 보고되었으며, 6-MMP에 대한 간독성 관련 오즈비는 1편에서 유의하게 높게 보고되었다. 6-MMP에 대한 간독성 관련 진단정확성은 민감도 0.62, 특이도 0.60 이었다(임계값 3,615 pmol/8×108 RBC).

6-TGN 농도와 치료효과 예측을 보고한 문헌은 관해와의 관련성 15편, 재발 1편, 치료반응과의 관련성 6편이었다. 관해 유무에 따른 6-TGN의 농도는 14편 중 8편에서 관해군이 유의하게 높았으며, 6-TGN과 관해와의 상관성(2편) 및 관해 관련 오즈비(2편)는 각각 1편에서만 유의하였고 나머지 1편에서는 유의하지 않았다. 6-TGN 농도에 대한 관해 관련 진단정확성은 2편에서 민감도 0.63, 0.90, 특이도 0.60, 0.59로 보고하였다.

재발과 중재검사(6-TGN)과의 관계를 보고한 문헌 1편에서 중재검사는 6-TGN 농도는 재발군이 관해유지군에 비해 유의하게 낮았다(각각 197.74 ± 66.54, 310.26 ± 122.38 pmol/8×108 RBC (p = 0.013)).

치료반응과 중재검사(6-TGN, 6-MMP)와의 관련성을 보고한 문헌은 총 6편으로 치료반응의 정의는 질병활동평가도구 또는 스테로이드 프리(free)의 기간을 기준으로 하였고, 기간은 연구에 따라 3 ~ 6개월로 보고되었다. 치료반응 유?무에 따른 중재검사(6-TGN, 6-MMP)의 농도차이를 보고한 문헌은 4편으로 유의한 차이를 보였던 3편에서 중재검사(6-TGN)는 치료반응 유?무에 따라 각각 194 ~ 312, 146 ~ 199 pmol/8×108 RBC이었으며, 1편은 치료기간에 따라 중재검사(6-TGN)의 농도를 비교하였으나 유의한 차이를 보이지 않았다. 1편에서는 치료반응 유무에 따른 중재검사(6-MMP)의 농도의 비교하였으며, 치료반응에 따라 각각 2,683, 1,739 pmol/8×108 RBC로 치료반응이 있는 군에서 농도가 높았으나, 유의한 차이는 보이지 않았다. 6-TGN에 대한 치료반응 관련 오즈비(2편)는 2편에서 각각 4.14, 6.30으로 모두 유의하게 높았다. 진단정확성(2편)은 6-TGN 농도 230 pmol/8×108 RBC 기준으로 기간별(2, 4, 6개월)로 Area Under the Curve (AUC) (0.61, 0.38, 0.41), 225 pmol/8×108 RBC 기준으로 AUC 0.77(p = 0.001)이었다. 6-TGN의 치료효과 예측 진단정확성은 2편에서 민감도 0.57, 0.90, 특이도 0, 0.6으로 보고되었다(임계값 225, 230 pmol/8×108 RBC).

약물용량조절에의 영향에 대해 보고한 문헌은 총 11편이었다. 약물용량과 중재검사(6-TGN, 6-MMP)와의 상관관계를 보고한 문헌은 8편(6-TGN 7편, 6-TGN과 6-MMP 같이 문헌 1편)으로 3편에서 유의한 상관관계를 보고하였고, 6-TGN 농도가 약물용량을 1mg/kg/d 씩 증량할 때 미치는 영향력의 크기(1편)는 베타값(β) 0.364, 6-TGN 농도와 복약 순응도와의 상관계수는 0.59로 모두 유의하였다. 6-TGN 모니터링 전?후 약물용량변화(1편) 및 약물용량 조절 전후 6-TGN 농도(1편) 및 6-MMP 농도는 전?후 유의한 차이를 보였다(p < 0.001).

이에 소위원회에서는 티오퓨린 계열 약물을 복용하는 염증성장질환 환자는 골수독성을 예측하기 위해 백혈구 농도를 모니터링 하고 있는 점을 고려했을 때 일부 연구에서 6-TGN 농도에 따라 백혈구와 유의한 상관성을 보고하고 있어 골수독성이 의심되는 환자, 약물에 대한 반응이 없는 일부 환자의 경우 일반혈액검사와 병행할 때 추가적인 임상적 유용성은 기대되나 6-TGN 및 6-MMP 모니터링을 통해 골수독성, 간독성 부작용 예측 및 치료반응예측에 도움이 된다는 결과가 확인되지 않아 임상적 유효성을 확인하기에 문헌적 근거가 부족하다는 의견이었다.


결론

따라서, 소위원회에서는 현재 문헌적 근거를 토대로 대상질환별로 다음과 같이 제언하였다.


소아 급성림프모구 백혈병
(1안) 소아 급성림프모구 백혈병 환자에서의 적혈구 내 6-TGN, 6-MMP 검사 [크로마토그라피-질량분석법]는 안전성에는 문제가 없으나 임상적 유용성 및 유효성을 판단하기에는 문헌적 근거가 부족하여 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술이다(근거의 수준 C, 기술분류 I).

(2안) 소아 급성림프모구 백혈병 환자에서의 적혈구 내 6-TGN, 6-MMP 검사 [크로마토그라피-질량분석법]는 안전성에는 문제가 없고 장기간 복용해야 하는 약물의 특성상 순응도에 따른 질병의 재발을 예측할 수 있는 임상적 유용성은 기대되나, 유효성을 판단하기에는 문헌적 근거가 부족하여 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술이다(근거의 수준 C, 기술분류 II-a).

염증성장질환
염증성장질환 환자에서의 적혈구 내 6-TGN, 6-MMP 검사 [크로마토그라피-질량분석법]는 안전성에는 문제가 없으나 부작용 예측, 치료효과 예측 및 약물용량을 조절에 영향을 미치는지 여부를 판단하기에 문헌적 근거가 부족하여 유효성을 판단하기에는 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술이다(근거의 수준 C, 기술분류 II-a).

신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제6항에 의거 “적혈구 내 6-TGN, 6-MMP 검사 [크로마토그라피-질량분석법]”에 대해 다음과 같이 심의하였다(2018.3.30.).

소아 급성림프모구 백혈병 환자, 염증성장질환 환자를 대상으로 수행 시 안전성에는 문제가 없으나, 동 검사로 부작용 예측, 치료효과 모니터링 및 약물용량 조절에의 영향을 판단하기에는 문헌적 근거가 부족하여 유효성을 판단하기에는 연구가 더 필요한 단계의 기술로 심의한다(근거의 수준 C, 기술분류 II-a).

신의료기술평가위원회 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2018년 4월 20일 보건복지부 장관에게 보고되었다.

키워드

소아 급성림프모구 백혈병; 염증성 장질환; 6-TGN; 6-MMP; 크로마트그래피법; 안전성; 유효성
Acute lymphoblastic leukemia; Irritable bowel disese; 6-thioguanine mucleotide; 6-methylmercaptopurine; Chromatography; Safety; Effectiveness

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