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조기 유방암 예후예측 유전자 검사 [실시간 중합효소연쇄반응]

Prognostic Test for Early Breast Cancer [Real-time PCR]

신의료기술평가 보고서 2020년 1권 13호 p.1 ~ 95
신채민, 박선영, 최지은, 이월숙,
소속 상세정보
신채민 ( Shin Chae-Min ) - 한국보건의료연구원
박선영 ( Park Sun-Young ) - 한국보건의료연구원
최지은 ( Choi Ji-Eun ) - 한국보건의료연구원
이월숙 ( Lee Worl-Sook ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술 : 조기 유방암 예후예측 검사 [실시간 중합효소연쇄반응]

조기 유방암 예후예측 검사 [실시간 중합효소연쇄반응] (Prognostic Test for Early Breast Cancer [Real-time PCR])은 조기 유방암 환자(호르몬 수용체 양성, 인간표피증식인자 수용체 음성, 액와 림프절 전이 3개 이하)를 대상으로 수술에서 채취된 환자의 포르말린 고정 파라핀 포매 검체를 이용하여 실시간 역전사 중합효소연쇄반응으로 예후 유전자(UBE2C, TOP2A, MKI67, RRM2, FOXM1, BTN3A2)와 표준 유전자(CTBP1, CUL1, UBQLN1)의 발현량을 측정하고, 종양크기, 림프절 전이 상태를 조합한 알고리즘을 통해 환자를 저위험 및 고위험군으로 나누어 10년 내 원격전이에 대한 위험도 정보를 제공하는 기술로, 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “유전자 발현을 통한 알고리즘 기반의 조기 유방암 환자의 예후검사 (Prognostic test for early breast cancer patient based on the gene expression signature through the algorithm)”라는 명칭으로 2018년 11월 19일에 재신청되었다. 이후 소위원회에서 동 검사의 사용대상과 검사목적을 고려하여 “조기 유방암 예후예측 검사 [실시간 중합효소연쇄반응]”으로 기술명을 변경하였다.


신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

동 기술은 2017년 3월 7일 “전자 발현을 통한 알고리즘 기반의 조기 유방암 환자의 예후검사”라는 명칭으로 최초 신청되었으며, 2017년 제9차 신의료기술평가위원회(2017.9.22.)에서는 동 기술에 대해 안전성에는 문제가 없으나, 유효성을 입증하기에 평가할 근거가 부족하여 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술로 심의한 바 있다(근거의 수준 C, 기술분류 II-a).

이 후, 동일 기관에서 관련 문헌을 추가하여 재신청하였으며, 2019년 제1차 신의료기술평가위원회(2019.1.25.)에서는 체계적 문헌고찰 방법으로 총 7인(병리과 2인, 유방외과 2인, 혈액종양내과 2인, 근거기반의학 1인)으로 구성된 소위원회에서 평가하도록 심의하였다.

소위원회는 2019년 3월 29일부터 2019년 9월 23일까지 총 3회의 회의를 통해 선택된 연구의 결과에 따라 동 기술을 평가하고 검토결과를 제출하였다. 신의료기술평가위원회에서는 동 기술의 안전성 및 유효성 평가와 관련하여, 2019년 제10차 신의료기술평가위원회(2019.10.25.), 2019년 제11차 신의료기술평가위원회(2019.11.23.), 제12차 신의료기술평가위원회(2019.12.27.)에서 논의하였으며, 제1차 신의료기술평가위원회(2020.1.31.)에서 평가결과를 최종 심의하였다.



조기 유방암 예후예측 검사 [실시간 중합효소연쇄반응] 평가


평가배경 및 목적

조기 유방암 예후예측 검사 [실시간 중합효소연쇄반응]은 현재 건강보험요양급여비용 목록에 등재되어 있지 않아, 현 시점의 연구결과들을 토대로 체계적 문헌고찰 방법을 통해 동 기술의 안전성 및 유효성을 평가하였다.


평가방법

문헌검색은 코리아메드를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 검색전략에 따라 ‘(exp breast cancer/ OR breast cancer.mp.) AND {((prognos* AND (marker* OR gene* OR model*)).mp. AND (Real time reverse transcription PCR.mp. OR Real-time RT-PCR.mp.)) OR (BCT score.mp. OR GenesWell.mp.)}’의 검색어를 사용하고 수기검색을 추가하여 총 311편의 문헌이 확인되었다. 중복 검색된 문헌 124편을 제외한 총 187편의 문헌을 대상으로 선택 및 배제기준을 적용하여 조기 유방암(HR+, HER2-, pN0-1) 환자를 대상으로 수행되지 않은 연구, 조기 유방암 예후예측 검사 [실시간 중합효소연쇄반응]을 시행하지 않은 연구, 적절한 의료결과가 하나 이상 보고되지 않은 연구, 동물 실험 및 전임상시험 연구, 원저가 아닌 연구, 한국어 및 영어로 출판되지 않은 연구, 동료심사가 이루어지지 않은 연구, 선택문헌과 대상자가 중복된 연구를 배제하였다.

문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회 및 2명의 평가자가독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 질 평가 결과와 근거의 수준을 선정하여 평가결과를 기술하였다.


평가결과

소위원회에서는 조기 유방암 예후예측 검사 [실시간 중합효소연쇄반응]에 대해 기 평가 시 확인된 연구 1편과 추가 검색된 1편을 포함하여 총 2편(후향적 코호트연구 1편, 진단법 평가연구 1편)의 문헌적 근거를 바탕으로 안전성 및 유효성을 평가하였다. 모두 GenesWellTMBCT를 이용한 논문으로 제조사 직원이 저자에 포함되어 있었으며, 질 평가 결과는 모두 2 ‘+’이었다.


안전성

소위원회에서는 동 검사는 수술을 통해 채취된 환자의 포르말린 고정 파라핀 포매 검체를 이용하여 체외에서 이루어지는 검사로, 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않아 검사수행에 따른 안전성에는 문제가 없는 것으로 평가하였다.


유효성

동 기술의 유효성은 2편의 문헌을 근거로 예후예측(무원격전이, 원격전이 위험 예측), 비교검사와의 일치도로 평가하였다.

예후예측은 1편에서 보고하였으며, 무원격전이 생존율은 치료방법과 연구시기에 따라 저위험군(4점 미만) 90.7 ~ 97.1%, 고위험군(4점 이상) 60.3 ~ 78.2%로 보고되어, 저위험군이 고위험군에 비해 10년 내 원격전이가 유의하게 낮게 발생하였다(p < 0.001). 또한 호르몬 치료만 단독으로 수행한 환자를 대상으로 무원격전이 생존 예측에 대한 위험비를 분석한 결과, 저위험군을 기준으로 하였을 경우 고위험군에서 유의하게 높았으며(Hazard ratio 4.86, 95% confidence interval 1.87 ~ 12.68), 그 외 비교검사와 예후인자(수술 시 나이, 종양크기, 림프절 전이 수, 조직학적 등급, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체)들은 원격전이 발생과 관련하여 통계적으로 유의한 값을 보고하지 않았다. 중재검사의 10년 내 원격전이 예측에 대한 C 통계량은 0.7 이상으로 보고되어, 비교된 예후 인자에 비해 원격전이 예측 정보가 더 정확하였다.

비교검사와의 일치도는 1편에서 Oncotype DX와 비교 시 71.9% (554/771건)로 보고되었다. 이 중 림프절 침범이 있는 환자(pN1)에서는 52.6%(80/152명), 림프절 침범이 없는 환자(pN0)에서는 76.6%(474/619명)의 일치율을 보고하였고, 50세 이하에서 52.9%(272/514명), 50세 초과에서 72.8%(187/257명)로 보고되어 림프절 침범이 있거나 50세 이하인 환자에서의 일치도가 낮게 보고되었다.

이에 소위원회에서는 동 검사의 수행에 따른 안전성은 수용가능한 수준이라는 의견이었으나 유효성 결과에 대해서는 이견이 있었다. 즉, i) 10년 이상의 전향적 연구가 어렵고 현재 한국인을 대상으로 개발된 정확한 예후예측 검사가 없다는 점을 고려할 때, 후향적 코호트 연구에서 동 검사는 무원격전이 생존율 및 위험비가 유의하게 보고되었고, 비교검사(Oncotype Dx)와 일치도가 수용가능한 수준으로 임상적 유효성이 있다는 의견(4인)과 ii) 비교검사(Oncotype Dx)와의 일치도가 수용할 수 있는 수준인지 명확하지 않은 상황에서 일치도가 연령과 림프절 전이에 따라 20%까지 차이를 나타내며, 전향적 장기 추적관찰 연구가 확인되지 않고, 비교검사와의 일치도 이외에 예후예측 의료결과를 보고한 문헌이 1편으로 동 기술의 유효성을 확인하기에는 문헌적 근거가 부족하다는 의견(3인)이 있었다.

따라서, 조기 유방암 예후예측 검사 [실시간 중합효소연쇄반응] 소위원회에서는 현재 문헌적 근거를 토대로 다음과 같이 제언하였다.

(1안) 동 기술은 조기 유방암 환자를 대상으로 예후예측 정보를 제공하는데 있어 안전성 및 유효성이 있는 기술이라는 의견이었다(근거의 수준 C).

(2안) 동 기술은 안전성에는 문제가 없으나, 조기 유방암 환자를 대상으로 예후예측 정보를 제공하는데 있어 임상적 유효성을 입증하기에는 문헌적 근거가 충분하지 않아 아직까지는 연구가 더 필요한 단계의 기술이라는 의견이었다(근거의 수준 C, 기술분류 II-a).

2019년 제10차 신의료기술평가위원회(2019.10.25.)에서는 조기 유방암 예후예측 유전자 검사 [실시간 중합효소연쇄반응]은 안전성에는 문제가 없으나, 조기 유방암 환자를 대상으로 예후예측 정보를 제공하는데 있어 임상적 유효성을 입증하기에는 문헌적 근거가 충분하지 않아 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술(근거의 수준 C, 기술분류 II-a)로 심의하고, 신청자의 의견진술 후 재심의하기로 하였다.

2019년 제11차 신의료기술평가위원회(2019.11.23.)에서는 신청자 측이 전?후향적 연구설계의 보건복지부 과제를 진행하고 있다고 의견진술함에 따라, 동 기술의 평가에서 전향적 연구 결과 확인이 중요함을 고려하여 해당 과제 보고서 결과를 확인한 후 신의료기술평가위원회에서 최종 심의하기로 하였다.

제12차 신의료기술평가위원회(2019.12.27.)에서는 신청자가 제출한 보건복지부 과제 보고서에 대해 신의료기술평가위원회 분과 위원들을 통해 보다 심층적으로 검토하기로 하였다. 이에 분과 위원들은 보고서의 연구설계, 연구방법 등을 확인하였다.

신청자가 제출한 보건복지부 과제(과제번호 HI17C1142) 보고서는 2005년부터 2017년까지 2개 병원에서 유방암 진단 환자 3,289명을 대상으로 보관된 수술 검체 중 중재검사 수행이 가능한 712개 검체에 대해 후향적으로 중재검사 결과와 예후의 관련성을 분석한 연구이다. 연구결과, 무원격전이 생존율은 고위험군 86.2%, 저위험군 96.9%이었고, 원격전이 발생률은 저위험군 2.4%(9/373명), 고위험군 9.4%(32/339명)로 보고되어, 저위험군이 고위험군에 비해 10년 내 원격전이가 유의하게 낮게 발생하였고, 원격전이 발생의 위험비가 저위험군을 기준으로 하였을 경우 고위험군에서 유의하게 높았다(HR 2.31, 95% CI 1.04 ~ 5.13). 또한 10년 내 원격전이 위험 예측 관련 C 통계량은 0.71로 보고되어 비교된 예측인자보다 더 높은 예후예측 정보를 제공하였으나, 통계적 유의성은 보고되지 않았다.

이에 분과 위원들은 다음과 같이 검토 결과를 제시하였다.

확인된 과제 보고서는 i) 후향적 코호트 연구로 전향적으로 추적관찰된 의료결과를 확인할 수 없고, ii) 후향적 분석으로 발생할 수 있는 비뚤림을 보완하고 내적 타당도를 강화할 수 있는 방법(propensity score matching, marginal structural model, difference to difference 등)이 적용되지 않았으며, iii) 항암치료가 의료결과에 영향을 미치는 중요 요인임에도 불구하고 선택문헌과 보고서의 치료 방법(호르몬 치료와 항암치료)에 따른 환자 비율이 다르고 항암치료 여부가 통계적으로 보정되지 않아, 연구결과가 항암치료 효과인지 동 검사의 예측 능력인지를 확인하기 어렵고, iv) 다른 환자군에서 동 검사의 재현성을 확인하는 외적 타당도를 검증하지 않아, 동 보고서를 통해 신청기술의 예후예측에 대한 유효성을 확인할 수 없었다.


결론

2020년 제1차 신의료기술평가위원회에서는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제10항에 의거 “조기 유방암 예후예측 검사 [실시간 중합효소연쇄반응]”에 대해 소위원회 및 신의료기술평가위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 최종 심의하였다(2020.1.31.).

조기 유방암 예후예측 검사 [실시간 중합효소연쇄반응]은 안전성에는 문제가 없으나, 조기 유방암 환자를 대상으로 예후예측 정보를 제공하는데 있어 임상적 유효성을 입증하기에는 문헌적 근거가 충분하지 않아 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술이다(근거의 수준 C, 기술분류 II-a).

신의료기술평가위원회 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2020년 2월 12일 보건복지부 장관에게 보고되었다.

키워드

유방암; 예후검사; 안전성;유효성
Breast Cancer; Prognostic Test; Safety; Effectiveness

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