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GDF-15 정량검사 [정밀면역검사]

GDF-15 Quantitative Test [High Quality Immunoassay]

신의료기술평가 보고서 2020년 1권 18호 p.1 ~ 99
신채민, 백진경, 전미혜, 이월숙,
소속 상세정보
신채민 ( Shin Chae-Min ) - 한국보건의료연구원
백진경 (  ) - 한국보건의료연구원
전미혜 ( Jeon Mi-Hye ) - 한국보건의료연구원
이월숙 ( Lee Worl-Sook ) - 한국보건의료연구원

Abstract

GDF-15 정량검사 [정밀면역검사] (GDF-15 Quantitative Test [High Quality Immunoassay])는 항응고제를 복용하는 심방세동 환자를 대상으로 혈장 및 혈청 내 성장분별인자(Growth Differentiation Factor-15, GDF-15)를 정밀면역분석법으로 정량 측정하여 출혈 위험을 예측하기 위한 기술로, 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “성장분별인자 15”라는 명칭으로 출혈 위험을 예측하기 위한 목적으로 2019년 6월 27에 신청되었다. 이후 소위원회에서는 신청기술의 특성을 명확히 하기 위하여 기술명을 “GDF-15 정량검사 [정밀면역검사]”로 변경하였다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2019년 제7차 신의료기술평가위원회(2019.7.26.)에서 동 기술은 안전성 및 유효성을 평가할필요성이 있는 신의료기술 평가대상으로, 심장내과 4인, 진단검사의학과 2인, 근거기반의학 1인의 총 7인으로 소위원회를 구성하여 안전성 및 유효성을 평가하도록 심의하였다.

소위원회에서는 2019년 9월 30일부터 2019년 12월 23일까지 총 3회의 회의를 통해 선택된 연구 결과에 따라 동 기술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 이를 토대로 2020년 제1차 신의료기술평가위원회(2020.1.31.)에서는 동 기술의 안전성 및 유효성 평가결과를 심의하였다. 신의료기술평가위원회 운영에 관한 규정 제6조의2에 따라 신청인에게 의견진술 기회를 부여하여 의견을 청취(2020.2.17.)하였으며, 2020년 제2차 신의료기술평가위원회(2020.2.28.)에서 최종 심의하였다.


GDF-15 정량검사 [정밀면역검사] 평가

평가목적

본 평가의 목적은 GDF-15 정량검사 [정밀면역검사]가 항응고제를 복용하는 심방세동 환자의 출혈 위험을 예측하는데 있어 안전하고 유효한지를 확인하는 것이다.

평가방법

동 기술의 평가를 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 안전성은 동 기술이 환자의 혈액(혈장 및 혈청)을 채취하여 체외에서 이루어지는 검사이므로 인체에 직접적인 위해를 가하지 않아 검사수행에 따른 안전성에는 문제가 없는 것으로 평가하였으며, 유효성은 항응고제를 복용하는 심방세동 환자를 대상으로 출혈 위험 예측에 대하여 GDF-15와 출혈과의 관련성, GDF-15와 출혈예측과의 관련성(위험비, C-index 등)으로 평가하였다.

문헌검색은 KoreaMed를 포함한 5개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 문헌검색전략에 의해 검색된 문헌은 총 107편(모두 국외)이었다. 이중 중복검색 문헌 18편을 제외한 89편을 대상으로 초록 및 원문을 검토하였다.

선택/배제기준에 따라 문헌을 검토하되 중재검사를 확인하는데 있어 구체적 검사방법이 전기화학발광면역측정법(electrochemiluminescence immunoassay, ECLIA)이 아닌 효소결합면역흡착법(enzyme -linked immunosorbent assay, ELISA)도 정밀면역검사에 포함되는 검사방법이므로 모두 포함하였다. 적절한 의료결과 확인에 있어 GDF-15를 포함하여 다양한 기존의 예측인자들의 중대한 출혈에 대한 중요도를 그림(forest plot)으로 보고한 문헌을 선택문헌에 포함하여 기존의 출혈 예측인자들과 GDF-15의 중요도를 결과를 비교 가능하도록 결과분석에 포함하였다. 이러한 검토 과정을 통해 평가에 선택된 문헌은 총 8편이었다.

문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회 및 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 질 평가 결과와 근거의 수준을 선정하여 평가결과를 기술하였다.

평가결과

안전성

동 기술은 환자의 혈액(혈장 및 혈청)을 채취하여 체외에서 이루어지는 검사이므로 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않아 검사수행에 따른 안전성에는 문제가 없는 것으로 평가하였다.

유효성

동 기술의 유효성은 총 8편(코호트연구 7편, 증례연구 1편)에 근거하여 항응고제를 복용하는 심방세동 환자를 대상으로 출혈 위험을 예측하는데 있어 효과적인지를 평가하였다. 소위원회에서는 동 기술의 유효성을 평가하는데 있어 새로운 분석물질인 GDF-15가 항응고제를 복용하는 심방세동 환자의 출혈 위험 예측을 평가하는데 있어 임상적 유용성이 있는지 여부에 대한 확인이 필요하다는 의견에 따라 유효성 평가를 다음과 같이 단계적 검토를 수행하기로 하였다. 첫 번째 i) GDF-15와 출혈과의 관련성을 우선 검토하고, 두 번째로 ii) GDF-15와 출혈예측과의 관련성을 검토하여 동 기술의 유효성을 평가하였다.


GDF-15와 출혈과의 관련성

GDF-15와 출혈과의 관련성을 보고한 연구는 총 1편으로 증례연구였다. 항응고제를 복용하는 심방세동 환자의 GDF-15 정량의 초기 수준에 비하여 12개월 후 GDF-15 정량의 변화량에 따른 출혈 발생과 비 발생 간의 통계적인 유의미한 차이가 없는 것으로 보고하였다.


GDF-15와 출혈예측과의 관련성

GDF-15와 출혈예측과의 관련성에 대하여 보고한 문헌은 총 7편(모두 코호트 연구)으로 의료결과는 ① 출혈 위험 예측에 대한 상대적 기여도, ② 출혈 위험 예측 점수의 위험 예측, ③ GDF-15 추가에 따른 출혈 위험 예측 결과로 구분하여 정리하였다.


① 출혈 위험 예측에 대한 상대적 기여도

4편의 연구에서 중대한 출혈에 대한 GDF-15의 상대적 기여도를 그림 형태로 보고하였으며, 4편 모두에서 GDF-15의 상대적 기여도는 상위 순위(1 ~ 4위)로 제시하였다. 비교검사로 선정된 분석물질인 hs-TnT, NT-proBNP는 각 연구에서 출혈 위험 예측인자로서 1위 ~ 21위까지 순위로 제시되어 일관적인 경향을 보이지 않았다. 또한, 실제 임상에서 출혈 위험점수로 고려되는 임상변수인 연령, 이전 출혈 병력 등 역시 일관된 순위로 제시되지 않았다.


② 출혈 위험 예측 점수의 위험 예측

중재검사를 포함하여 출혈 위험 예측에 사용되는 점수체계 중 ABC bleeding risk score를 보고한 1편의 연구에서 위험률(c-index)은 0.66 (95%CI; 0.62 - 0.69), 비교검사인 HAS-BLED score와 ORBIT score의 위험률(c-index)은 각각 0.58 (95%CI; 0.54 - 0.61), 0.60 (95%CI; 0.56 - 0.64)으로 보고하였다.


③ GDF-15 추가에 따른 출혈 위험 예측

비교검사인 기존의 출혈 위험 예측 인자인 hs-TnT 및 NT-proBNP에 GDF-15를 추가한 모델을 이용한 출혈 위험 예측과의 관련성은 총 3편의 연구에서 보고하였다. 이중 1편의 연구에서, 비교검사인 기존의 출혈 위험 예측 인자인 hs-TnT와 NT-proBNP에 GDF-15를 추가한 모델의 위험비(hazard ratio)는 각각 1.12, 1.18로 보고하였다. 1편의 연구에서 임상변수에 GDF-15를 추가한 모델의 위험률(c-index)은 0.72, clinical variables에 비교검사인 hs-TnT를 추가한 모델의 위험비는 0.70 이었다. 나머지 1편의 연구에서는 비교검사인 HAS-BLED 단독인 경우 위험률은 0.63, HAS-BLED에 GDF-15를 추가한 모델의 위험률은 0.68으로 보고하였으며, HAS-BLED에 GDF-15를 추가한 경우가 그렇지 않은 경우보다 출혈 위험률이 통계적으로 유의미하게 증가하는 것으로 보고하였다.

이에 소위원회에서는 항응고제를 복용하는 심방세동 환자를 대상으로 출혈 위험 예측을 하는데 있어 다음과 같이 두 가지 안으로 의견이 나뉘었다.

(1안) 항응고제를 복용하는 심방세동 환자의 출혈 위험 예측을 primary endpoint로 설계된 연구가 없고 현재의 문헌적 근거로 심방세동 환자에서 GDF-15 정상 수준을 확인하기 어려워 동 기술의 임상적 유효성을 입증하기 어렵다는 의견이었다(4인, 근거의 수준 D, 기술분류 II-a(2인),Ⅰ(2인)).

(2안) 항응고제를 복용하는 심방세동 환자의 출혈 위험을 예측하는데 있어 GDF-15의 출혈 위험 예측에 대한 상대적 기여도가 상위이고 일부 연구에서 기존의 출혈 예측점수에 GDF-15를 추가한 경우 예측점수가 증가하므로 GDF-15가 출혈 위험 예측에 도움이 되어 안전하고 유효한 기술이라는 의견이었다(2인, 근거의 수준 C).


결론

이에 소위원회에서는 GDF-15 정량검사 [정밀면역검사]의 안전성 및 유효성에 대하여 다음과 같이 두 가지 검토결과를 제시하였다.

(1안) 동 기술은 항응고제를 복용하는 심방세동 환자의 출혈 위험 예측하는데 있어 안전성은 수용 가능한 수준이나, 유효성을 평가하는데 있어 연구결과가 부족하여 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술이다(4인, 근거의 수준 D, 기술분류 II-a(2인),Ⅰ(2인)).

(2안) 동 기술은 항응고제를 복용하는 심방세동 환자의 출혈 위험 예측하는데 있어 안전하고 유효한 기술이다(2인, 근거의 수준 C).

신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제10항에 의거 “GDF-15 정량검사 [정밀면역검사]”에 대해 소위원회 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2020.2.28.).

GDF-15 정량검사 [정밀면역검사]는 항응고제를 복용하는 심방세동 환자를 대상으로 출혈위험을 예측하는데 있어 안전성은 수용 가능한 수준이나, 유효성을 입증하기에는 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술이다(근거의 수준 D, 기술분류 II-a).

신의료기술평가위원회 심의결과는 소위원회 검토결과와 함께 2020년 3월 20일 보건복지부장관에게 보고되었다.

키워드

심방세동; GDF-15; 중대한 출혈; 안전성; 유효성
Artial Fibrillation; Growth Differentiation Factor-15; Major Bleeding;Safety; Effectiveness

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