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결핵균 및 비결핵항산균 동시검출검사 [실시간중합효소연쇄반응법]

Simultaneous Detection of Mycobacterium Tuberculosis complex and Nontuberculous Mycobacteria [Real-time PCR]

신의료기술평가 보고서 2020년 1권 19호 p.1 ~ 355
신채민, 박주연, 박선영, 이월숙,
소속 상세정보
신채민 ( Shin Chae-Min ) - 한국보건의료연구원
박주연 ( Park Joo-Yeon ) - 한국보건의료연구원
박선영 ( Park Sun-Young ) - 한국보건의료연구원
이월숙 ( Lee Worl-Sook ) - 한국보건의료연구원

Abstract

결핵균 및 비결핵항산균 동시검출검사 [실시간중합효소연쇄반응법] (Simultaneous Detection of Mycobacterium Tuberculosis Complex and Nontuberculous Mycobacteria [Real-time PCR])은 결핵균 및 비결핵항산균 감염 (의심)환자를 대상으로 유균 검체(객담, 기관지세척액, 소변 등) 및 무균 검체(생검조직, 흉막액, 복수, 관절액, 뇌척수액 등), 고체배양 검체, 액체배양 검체에서 실시간중합효소연쇄반응법을 이용하여 결핵균 및 비결핵항산균을 동시 검출하여 감염을 감별 진단하는 검사로 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “실시간중합효소연쇄반응법을 사용한 결핵균 및 비결핵항산균의 동시검출검사(Multiple simultan-eous detection of mycobacterium tuberculosis complex and nontuberculous mycobacteria using real-time polymerase chain reaction)”라는 명칭으로 2019년 2월 26일에 신청되었다. 소위원회에서는 동 검사의 대상 및 방법을 명확히 하기 위해 기술명을 “결핵균 및 비결핵항산균 동시검출검사 [실시간중합효소연쇄반응법] (Simultaneous Detection of Mycobacterium Tuberculosis Complex and Nontuberculous Mycobacteria [Real-time PCR])”로 수정하였다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2019년 제6차 신의료기술평가위원회(2019.6.28.)에서 동 기술은 건강보험요양급여비용목록에 등재되어 있지 않은 기술로 신의료기술평가 대상으로 판단하였다. 평가방법은 체계적 문헌고찰 등을 이용하며, 호흡기내과 2인, 감염내과 2인, 진단검사의학과 2인, 근거기반의학 1인의 전문가 총 7인으로 구성된 소위원회에서 평가하도록 심의하였다.

이에 소위원회에서는 2019년 2월부터 2020년 1월까지 총 4회의 회의를 통해 선택된 연구의 결과에 따라 동 기술을 평가하고 검토 결과를 제출하였으며, 2020년 제1차 신의료기술평가위원회(2020.1.31.)에서 이를 토대로 동 기술의 안전성 및 유효성 평가결과를 심의한 후 신의료기술평가위원회 운영에 관한 규정 제6조의2에 따라 신청인에게 의견진술 기회를 부여하여 의견을 청취(2020.2.17.)하였으며, 2020년 제2차 신의료기술평가위원회(2020.2.28. ~ 3.11.)에서 최종 심의하였다.


결핵균 및 비결핵항산균 동시검출검사 [실시간중합효소연쇄반응법] 평가

평가목적

동 기술은 결핵균 및 비결핵항산균 감염 (의심)환자를 대상으로 유균 검체 및 무균 검체, 고체배양 검체, 액체배양 검체에서 결핵균 및 비결핵항산균 감염을 감별 진단하는 검사로, 현재 시점의 연구결과들을 토대로 체계적 문헌고찰 방법 등으로 동 기술의 안전성 및 유효성을 확인하는 것이 목적이다.

평가방법

소위원회에서는 신청기술 중 배양 검체를 이용한 결핵균 및 비결핵항산균 검출검사는 각각 단독검사로서 이미 등재되어 있기 때문에, 이를 동시에 시행하는 동시검출검사의 경우라도 기존행위와 대상, 목적 및 방법이 유사하므로 별도의 평가가 필요하지 않다는 의견이었다. 따라서 배양 검체를 이용한 결핵균 및 비결핵항산균 동시검출검사는 ‘누-604 나(02)’ 및 ‘누-604 가’에 포함되는 기존기술이라는 의견을 제시하였다.

그 외 비배양 검체를 이용한 결핵균 및 비결핵항산균 동시검출검사의 안전성 및 유효성은 체계적 문헌고찰을 통해 검토하였다. 평가에는 KoreaMed를 포함한 5개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 검색전략을 통해 총 3,358편(국내 30편, 국외 3,328편)의 문헌이 검색되었으며, 이후 수기 검색을 통해 관련 문헌 3편을 추가하였다. 이 중 중복 검색된 문헌 800편을 제외한 2,561편을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 총 24편(국내 10편, 국외 14편)의 문헌이 최종 평가에 포함되었다.

문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.

평가결과

동 기술의 안전성 및 유효성은 총 24편(진단법 평가연구 24편)의 문헌에 근거하여 평가하였다.


안전성

동 기술은 환자의 검체를 채취하여 체외에서 이루어지므로 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않아 검사 수행에 따른 안전성에는 문제가 없는 것으로 평가하였다.


유효성
동 기술의 유효성은 총 24편의 문헌에 근거하여 중재검사별 진단정확성, 참고표준/비교검사와의 상관성 및 일치도로 평가하기로 하였으나 참고표준/비교검사와의 상관성 및 일치도를 보고한 문헌은 확인되지 않았다.

따라서 동 기술의 유효성은 진단법 평가연구 24편을 근거로 각각의 참고표준(임상검체를 이용한 배양검사, 임상진단)을 기준으로 했을 때 중재검사의 진단정확성을 중심으로 평가하였다.

임상검체를 이용한 배양검사를 참고표준으로 했을 때, 결핵균 및 비결핵항산균 동시검출검사(총 17편)의 진단정확성은 민감도 0.31 ~ 1.00, 특이도 0.21 ~ 1.00, 양성예측도 0.30 ~ 1.00, 음성예측도 0.50 ~ 1.00, 검사정확도 0.51 ~ 1.00로 보고되었다. 세부적으로는 총 11편의 문헌에서 결핵균 검출에 대한 민감도는 0.71 ~ 1.00, 특이도 0.85 ~ 1.00, 양성예측도 0.63 ~ 1.00, 음성예측도 0.90 ~ 1.00, 검사정확도는 0.88 ~ 1.00로 나타났으며, 비결핵항산균 검출에 대한 민감도는 0.29 ~ 1.00, 특이도 0.65 ~ 1.00, 양성예측도 0.58 ~ 1.00, 음성예측도 0.90 ~ 1.00, 검사정확도는 0.73 ~ 1.00이었다.

임상진단을 참고표준(총 4편)으로 했을 때, 중재검사의 진단정확성은 결핵균 및 비결핵항산균 동시검출의 경우 민감도 0.54 ~ 0.89, 특이도 0.95 ~ 0.98, 양성예측도 0.80 ~ 0.95, 음성예측도 0.75 ~ 0.97, 검사정확도 0.80 ~ 0.93로 보고되었으며, 결핵균 검출에 대한 민감도는 0.88 ~ 0.91, 특이도 1.00, 양성예측도 0.96 ~ 0.97, 음성예측도 0.98 ~ 0.99, 검사정확도는 0.98, 비결핵항산균 검출에 대한 민감도는 0.53 ~ 0.69, 특이도 1.00, 양성예측도 0.95 ~ 1.00, 음성예측도 0.97 ~ 0.99, 검사정확도는 0.98 ~ 0.99로 보고되었다.

호흡기 내/외 검체별로 균 검출 결과를 구분하여 제시한 14편의 문헌을 토대로 중재검사의 진단정확성을 확인한 결과, 호흡기내 검체에서 중재검사의 진단정확성은 결핵균 및 비결핵항산균 동시검출의 경우 민감도 0.70 ~ 1.00, 특이도 0.91 ~ 1.00로 보고되었으며, 결핵균 검출의 경우 민감도 0.89 ~ 1.00, 특이도 0.85 ~ 1.00, 비결핵항산균 검출의 경우 민감도 0.69 ~ 1.00, 특이도 0.98 ~ 1.00로 보고되었다. 호흡기외 검체의 경우 민감도 0.31 ~ 1.00, 특이도 0.21 ~ 1.00로 보고되었다.

소위원회에서는 참고표준 관련 동 검사의 유효성에 대하여 임상진단과 비교했을 때 결과를 확인하는 것이 타당하다는 의견과, 기존에 배양검사가 사용되고 있으며 임상진단 역시 배양검사결과가 포함되어 있는 결과이므로 배양검사와 비교했을 때의 결과를 확인하는 것이 더 의미 있다는 의견으로 이견이 있었다. 또한 real-time PCR이 하나의 검사 원리이기는 하지만 Laboratory Developed Test (이하 LDT)의 경우 검사시행 과정에서 실험실 별로 차이가 있을 수 있고, 비결핵항산균의 경우 여러 균종을 확인하는 검사로써 검출 결과에 차이가 있을 수 있다는 의견을 제시하였다.

유효성 결과에 대하여는 i) 중재검사의 민감도 범위는 넓게 보고되었으나 특이도가 일관되게 높아 임상적 측면에서 결핵균 및 비결핵항산균 감염 (의심)환자의 격리해제 여부 등 치료방향을 신속히 결정하는 데 도움을 줄 수 있다는 의견과 ii) 배양검사 및 임상진단을 참고표준으로 했을 때 중재검사의 진단정확성 결과가 일관되지 않으며, 결핵균 및 비결핵항산균 개별 검출결과에서도 차이가 크게 나타나 아직까지 동 검사의 유효성을 확인하기는 어렵다는 의견으로 이견이 있었다.

결론

따라서, 이러한 문헌적 근거를 토대로 소위원회에서는 다음과 같이 검토결과를 제시하였다.

배양검체를 이용한 결핵균 및 비결핵항산균 동시검출검사 [실시간중합효소연쇄반응법]은 기존행위인 ‘누-604 나(02) 결핵균 [중합효소연쇄반응교잡반응법]’ 및 ‘누-604 가. 정성그룹 2’에 포함되는 기존기술로 평가하였다(전원동의).

비배양검체를 이용한 결핵균 및 비결핵항산균 동시검출검사 [실시간중합효소연쇄반응법]은 i) 결핵균 및 비결핵항산균 감염 (의심)환자를 대상으로 결핵균 및 비결핵항산균을 동시 검출하여 감염을 감별 진단하는 데 있어 안전성 및 유효성이 있는 기술로 평가하였다(4인: 근거의 수준 C).

ii) 결핵균 및 비결핵항산균 감염 (의심)환자를 대상으로 결핵균 및 비결핵항산균을 동시 검출하여 감염을 감별 진단하는 데 있어 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술로 평가하였다(3인: 근거의 수준 D, 기술분류 II-a).

신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제10항에 의거 “결핵균 및 비결핵항산균 동시검출검사 [실시간중합효소연쇄반응법]”에 대한 소위원회 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2020.2.28. ~ 3.11.)

결핵균 및 비결핵항산균 동시검출검사 [실시간중합효소연쇄반응법]은 결핵균 및 비결핵항산균 감염 (의심)환자를 대상으로 결핵균 및 비결핵항산균을 동시 검출하여 감염을 감별 진단하는 데 있어, i) 배양검체를 이용한 경우, ‘누-604 나(02) 결핵균 [중합효소연쇄반응교잡반응법]’ 및 ‘누-604 가. 정성그룹 2’에 포함되는 기존기술로, ii) 비배양검체를 이용한 경우, 안전성에는 문제가 없으나 참고표준 적용기준에 따라 중재검사의 진단정확성 결과가 일관되지 않고, 개별 검출결과에서도 차이가 크게 나타나 유효성을 확인하기 어려우므로 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술로 심의한다(근거의 수준 D, 기술분류 II-a).

신의료기술평가위원회 심의결과는 소위원회 검토결과와 함께 2020년 3월 20일 보건복지부장관에게 보고되었다.

키워드

결핵균; 비결핵항산균; 실시간 중합효소연쇄반응법; 안전성; 유효성
Mycobacterium Tuberculosis Complex(MTBC); Nontuberculous Mycobacteria (NTM); Real-time polymerase chain reaction (real-time PCR); Safety; Effectiveness

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