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BRAF V600E 유전자, 돌연변이 [피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]

BRAF V600E gene, mutation [Peptide Nucleic Acid Mediated Real-time PCR Clamping Method]

신의료기술평가 보고서 2020년 1권 25호 p.1 ~ 126
신채민, 이슬기, 박주연, 이월숙,
소속 상세정보
신채민 ( Shin Chae-Min ) - 한국보건의료연구원
이슬기 ( Lee Seul-Ki ) - 한국보건의료연구원
박주연 ( Park Joo-Yeon ) - 한국보건의료연구원
이월숙 ( Lee Worl-Sook ) - 한국보건의료연구원

Abstract

BRAF V600E 유전자, 돌연변이 [피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법] (BRAF V600E gene, mutation [Peptide Nucleic Acid Mediated Real-time PCR Clamping Method])은 비소세포성 폐암 환자를 대상으로 BRAF/MEK 활성효소 억제제 사용여부를 결정하기 위하여 피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법으로 BRAF 유전자 돌연변이 유무를 확인하는 기술로, 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “BRAF 유전자, 돌연변이 [핵산증폭법]”이라는 명칭으로 2019년 8월 13일에 신청되었다. 이후 소위원회에서는 검사방법을 명확히 하고자 기술명을 “BRAF V600E 유전자, 돌연변이 [피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]”으로 변경하였다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2019년 제9차 신의료기술평가위원회(2019.9.27.)에서는 현재 건강보험급여·비급여 목록에 등재되어 있지 않아 총 8인(호흡기내과 2인, 혈액종양내과 2인, 병리과 2인, 흉부외과 1인, 진단검사의학과 1인)으로 구성된 소위원회에서 체계적 문헌고찰 방법 등으로 동 기술의 안전성과 유효성을 평가하도록 심의하였다.

소위원회에서는 2019년 11월 20일부터 2020년 1월 29일까지 총 3회의 회의를 통해 선택된 연구의 결과에 따라 동 기술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2020년 제2차 신의료기술평가위원회(2020.2.28. ~ 3.11.)에서 이를 토대로 동 기술의 안전성 및 유효성 평가결과를 최종 심의하였다.

BRAF V600E 유전자, 돌연변이 [피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법] 평가


평가목적

BRAF V600E 유전자, 돌연변이 [피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법] (BRAF V600E gene, mutation [Peptide Nucleic Acid Mediated Real-time PCR Clamping Method])은 비소세포성 폐암 환자를 대상으로 BRAF/MEK 활성효소 억제제 사용여부를 결정하기 위하여 종양 조직 검체로부터 DNA를 추출한 후 중합효소연쇄반응 증폭 과정 중 야생형에 상보적인 피엔에이(Peptide Nucleic Acid, PNA) 프로브를 첨가함으로써 야생형의 증폭을 억제하여 돌연변이만을 선택적으로 증폭하여 BRAF 유전자 돌연변이 유무를 확인하는 기술이다. 본 평가의 목적은 동 기술의 안전성 및 유효성을 확인하는데 있다.

평가방법

동 기술은 가이드라인으로 임상적 유용성을 검토하고, 체계적 문헌고찰을 통해 안전성 및 유효성을 평가하였다. 안전성은 환자의 종양 조직 검체를 이용하여 체외에서 이루어지는 검사의 특성을 고려하여 평가하였고, 유효성은 돌연변이 검출률, 진단정확성, 참고표준/비교검사와의 상관성 및 일치도 지표로 평가하였다.

문헌검색은 KoreaMed를 포함한 5개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 문헌선택은 문헌검색전략을 통해 검색된 문헌(844편)과 수기검색 문헌(2편)을 포함한 846편 중 중복 검색된 문헌(144편)을 제외한 총 702편을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 선택된 문헌은 총 1편(증례연구)이었다.

문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network 도구를 이용하였으며, 이에 따라 질 평가 결과와 근거의 수준을 선정하여 평가결과를 기술하였다.


평가결과

동 평가에 포함된 가이드라인은 총 4편으로 유럽종양학회(European Society of Medical Oncology, ESMO), 미국종합암네트워크(The National Comprehensive Cancer Network, NCCN), 미국임상종양학회(American Society of Clinical Oncology, ASCO)에서 발간한 가이드라인이다.

동 기술의 평가에 선택된 문헌은 1편으로 3, 4기 폐 선암종 환자 222명을 대상으로 PNA ClampingTxdetectionkit를 이용하여 BRAF 유전자 돌연변이 [피엔에이 기반 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]을 수행한 증례연구(국외문헌)이었다. 동 문헌은 비분석적 연구로 문헌의 질은 ‘3’으로 평가하였다.


임상적 유용성

동 기술의 임상적 유용성은 4편의 가이드라인을 토대로 평가하였다. 유럽종양학회 및 미국종합암네트워크 가이드라인에서 BRAF V600 돌연변이를 가진 비소세포성 폐암 4기 환자에게 BRAF/MEK 활성효소 억제제(다브라페닙/트라메티닙)를 1차 혹은 2차 치료제로 권고하고 있었다. 유럽종양학회 및 미국임상종양학회 가이드라인에서는 BRAF 돌연변이 검사의 필요성을, 미국종합암네트워크에서는 치료반응과의 관련성을 각각 보고하였으며, BRAF 돌연변이 검출법은 실시간 중합효소연쇄반응법, 생어 염기서열분석법 및 차세대염기서열분석법을 제시하고 있었다.

이에 소위원회에서는 BRAF V600E 돌연변이가 비소세포성 폐암 환자에서 BRAF/MEK 억제제의 치료반응성과 관련이 있으며, 약제 투여를 위한 BRAF 돌연변이 검사의 필요성을 제시하고 있으므로 동 검사를 통하여 BRAF/MEK 활성효소 억제제 투여를 위한 환자를 선별하는 것은 임상적으로 유용성이 있다는 의견이었다.


안전성

동 기술의 안전성은 환자의 종양 조직 검체를 이용하여 체외에서 이루어지는 검사로 검체 채취과정 이외에는 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않으므로 안전성에는 문제가 없는 것으로 평가하였다.


유효성

동 기술의 유효성은 돌연변이 검출률, 진단정확성, 참고표준/비교검사와의 상관성 및 일치도로 평가하기로 하였으나, 진단정확성, 참고표준/비교검사와의 상관성 및 일치도를 보고한 문헌은 확인되지 않았다. 돌연변이 검출률은 1편의 연구에서 1.8% (4/222)로 보고되었다.

이에 소위원회에서는 비소세포성 폐암 환자에서의 BRAF V600E 돌연변이 검출률은 높지 않으나, 공신력 있는 가이드라인에서 해당 돌연변이가 확인된 환자에서 BRAF/MEK 활성효소 억제제 사용을 권고하고 있어 임상적 유용성이 입증되었으며, 동 검사법은 이미 갑상선 유두암 및 전이성 대장직장암 환자에서 BRAF 유전자 돌연변이 검출에 활용되고 있을 정도로 검사방법이 확립된 검사이므로 유효성이 있다는 의견이었다.


결론

따라서, 이러한 문헌적 근거를 토대로 소위원회에서는 다음과 같이 제언하였다.

BRAF V600E 유전자, 돌연변이 [피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]은 비소세포성 폐암 환자를 대상으로 종양 조직 검체에서 BRAF V600E 돌연변이를 검출하여 BRAF/MEK 억제제 투여 여부를 결정하는데 도움을 주는 안전성 및 유효성이 있는 기술로 평가하였다(근거의 수준 D).

신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제10항에 의거 “BRAF V600E 유전자, 돌연변이 [피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]”에 대한 소위원회 검토 결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2020.2.28. ~ 3.11.).

BRAF V600E 유전자, 돌연변이 [피엔에이 기반의 실시간 중합효소연쇄반응 클램핑법]은 비소세포성 폐암 환자를 대상으로 종양 조직 검체에서 BRAF V600E 돌연변이를 검출하여 BRAF/MEK 억제제 투여 여부를 결정하는데 도움을 주는 안전성 및 유효성이 있는 기술로 평가하였다(근거의 수준 D).

신의료기술평가위원회 심의결과는 소위원회 검토결과와 함께 2020년 3월 20일 보건복지부장관에게 보고되었으며, 보건복지부 고시 제2020-76호(2020.4.14.)로 고시되었다.

키워드

비소세포성 폐암; BRAF V600E; 안전성; 유효성
Non-small cell lung cancer; BrAF V600e; Safety; Effectiveness

원문 및 링크아웃 정보

등재저널 정보