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재조합 인간 골형성 단백질 2를 이용한 골이식- 사지골절, 요추유합술

Bone Graft using recombinant human bone morphogentic protein-2 (rhBMP-2) Limbs Fracture, Lumbar Spinal Fusion

신의료기술평가 보고서 2020년 1권 26호 p.1 ~ 282
신채민, 이승희, 박근영, 박주연, 이월숙,
소속 상세정보
신채민 ( Shin Chae-Min ) - 한국보건의료연구원
이승희 ( Lee Seung-Hee ) - 한국보건의료연구원
박근영 ( Park Keun-Young ) - 한국보건의료연구원
박주연 ( Park Joo-Yeon ) - 한국보건의료연구원
이월숙 ( Lee Worl-Sook ) - 한국보건의료연구원

Abstract

재조합 인간 골형성 단백질 2를 이용한 골이식(Bone graft using recombinant human bone morphogenetic protein-2 (rhBMP-2)-Fracture, Lumbar Spinal Fusion)은 사지골절, 요추 후외방 유합술, 요추 추체간 유합술에서 골 유합을 촉진하는 목적으로 재조합 인간 골형성 단백질을 이용하는 기술이다. 신청 대상 및 현황은 아래와 같다.

1) 사지골절, 요추 후외방 유합술에 대해서는 ⅰ) 척추 질환으로 요추 후방 기기 고정술 후 제1요추 ~ 제1천추 요추 후외방 유합술, ⅱ) 외상성 상하지 급성골절로 인한 5 cm 이하의 골 결손 부위에 자가골이식이 불충분하거나 합병증 우려가 있는 경우 내/외 고정장치와 함께 사용하는 목적으로 재조합 인간 골형성 단백질을 적용하여 골이식하는 기술로 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라, “재조합 인간 골형성 단백질을 적용한 골이식(Bone Graft using rhBMP-2)”의 명칭으로 2018년 12월 28일 신청되었다.

2) 요추 추체간 유합술에 대해서는 퇴행성 디스크 질환 등으로 인해 요추 추체간(제1요추 ~ 제5요추, 제5요추 ~ 제1천추) 유합술 대상자 중 골 대체재 이식이 필요한 환자를 대상으로 추체간 유합(fusion)을 촉진하는 목적으로 의료기기 허가와 신의료기술평가 통합운영으로 2019년 1월 3일 신청되었다. 이후 식약처에서는 제2요추 ~ 제1천추, 단분절 전방, 사측방 요추 추간체 유합술로 허가되었다.


신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영


2019년 제2차 신의료기술평가위원회(2019.2.22.)에서는 신청된 두 기술에 대해 정형외과 3인(척추 2인, 외상 1인), 신경외과 2인, 근거기반의학 2인의 전문가 총 7인으로 구성된 소위원회를 통해 안전성 및 유효성에 대해 평가하도록 심의하였다.

소위원회에서는 2019년 4월부터 2019년 8월까지 총 4회의 회의를 통해 선택된 연구의 결과에 따라 동 기술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2019년 제9차 신의료기술평가위원회(2019.9.27.)에서 이를 토대로 동 기술의 안전성 및 유효성 평가결과를 심의한 후, 신의료기술평가위원회 운영에 관한 규정 제6조의2에 따라 신청인에게 의견진술 기회를 부여하여 의견을 청취하였고(2019.10.25.), 2019년 제10차 신의료기술평가위원회(2019.10.25.)에서 의견진술 과정을 통해 제출된 문헌을 포함하여 소위원회에서 추가 검토하도록 심의하였다. 이에 따라 소위원회에서 추가 검토 후 2020년 제3차 신의료기술평가위원회(2020.4.10.)에서 최종 심의하였다.


재조합 인간 골형성 단백질 2를 이용한 골이식-사지골절, 요추 유합술 평가


본 평가는 사지골절, 요추 후외방 유합술, 요추 추체간 유합술에서 골 유합을 촉진하는 목적으로 재조합 인간 골형성 단백질 2를 이용한 골이식을 적용시 안전성과 유효성을 평가하기 위하여 수행하였다.


평가방법

동 기술의 평가는 체계적 문헌고찰을 수행하여 진행하였다. 안전성은 수술 관련 부작용으로 평가하였고, 유효성은 유합 관련 결과, 증상, 기능 관련 결과, 환자 만족도, 삶의 질을 지표로 평가하였다.

문헌검색은 코리아메드를 포함한 5개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library 등의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 문헌 선택은 문헌검색전략을 통해 검색된 문헌(1,410편)과 수기검색(30편)된 문헌에서 중복 검색된 문헌을 제외한 총 904편을 토대로 선택 및 배제 기준을 적용하여, 총 25편이 최종 평가에 포함되었다. 평가에 선택된 문헌 총 25편은 사지골절 4편(무작위 임상시험연구(randomized controlled trials, RCT) 3편, 코호트 연구 1편), 요추 후외방 유합술 13편(RCT 9편, 코호트 2편, non RCT 1편, 증례보고 1편), 요추 추체간 유합술 6편(전방 RCT 3편, 증례연구 2편; 측방 RCT 1편), 후외방 유합술과 추체간 유합술을 동시에 시행한 증례보고 2편으로, 시술시 사용한 재조합 인간 골형성 단백질 2의 용량은 4.2 ~ 40 mg, 농도는 0.75 ~ 2 mg/mL으로 다양하였다. 안전성 및 유효성은 적용 환자에 따라 사지골절, 요추 후외방 유합술, 요추 추체간 유합술(전방, 측방)로 구분하여 정리하였다. 또한 사용용량에 따라 안전성이 달라질 개연성이 높아 식약처 허가(신청) 용량(사지골절 및 후외방 유합술 6 mg 이내, 추체간 유합술 12 mg 이내)에 해당되는 문헌을 추가로 분석한 후 최종 결론을 도출하였다.

문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network 도구를 이용하였으며 이에 따라 근거의 수준과 권고의 등급을 선정하였다.

평가결과

안전성

동 기술의 안전성은 수술 관련 부작용을 지표로 평가하였다.

사지골절은 표준치료(rhBMP-2 미적용군)와 비교한 4편의 문헌(RCT 3편, 코호트 연구 1편)에서 단독 사용한 2편 중 1편은 감염, 하드웨어 실패, 국소부종, 이소성 골화증, 연부조직 석회화, 사망이 군간 유의한 차이가 없었고 다른 1편에서는 감염, 사망은 군간 유의한 차이가 없었으나 하드웨어 실패, 상처회복은 중재군이 미시행군보다 유의하게 우수하였다. rhBMP-2를 합성골 병용한 RCT 1편에서 수술 관련 부작용이 군간 유의한 차이가 없었으나 코호트연구 1편에서 이소성 골화증으로 발전한 환자수가 중재군 59%, 비교군 4% (p < 0.001), 이소성 골화증으로 절제를 시행한 환자수가 중재군 24%, 비교군 0% (p = 0.026)로 중재군이 유의하게 높았다. 식약처 허가 용량(6 mg) 범위 내 문헌은 표준치료와 비교된 RCT 1편으로 감염은 중재군 21.38%, 대조군 26.53%, 하드웨어 실패 중재군 17%, 대조군 22%, 사망 중재군 0.6%, 비교군 0.6%, 수술 후 상처회복율 중재군 72 %, 대조군 65%로 보고되었다.

후외방 유합술은 총 9편의 문헌(RCT 7편, nRCT 1편, 증례보고 1편)에서 보고하였으며, 합성골 병용 시 자가골과 비교한 RCT 6편 중 1편(Carragee et al., 2013)에서 암 발생률이 중재군이 비교군보다 높았으며 암 발생까지의 시간이 유의하게 짧았다(p = 0.005, 0.02). RCT 1편에서 이식부위 부작용, 장비관련 부작용이 중재군이 비교군보다 유의하게 낮았으며(p < 0.001, 0.03), 그 외 4편에서는 수술 관련 부작용이 군간 유의한 차이가 없었다. 합성골 병용시 합성골과 비교한 RCT 1편에서 골이식제 관련 부작용이 모두 발생하지 않았다. 합성골 병용한 증례보고(1편)에서 요근장골근에서 이소성 골형성(1례)이 보고되었다. 소위원회에서는 Carragee (2013)의 암 발생 관련 결과가 동일 환자에서 여러 건의 암 발생을 독립된 사건으로 분석하여 발생률이 과도하게 계산되었고 다중검정을 통한 유의수준이 보정되지 않았다는 의견이 제시되었으나, 동료 심사를 거쳐 게재된 문헌으로 해당 의견에 대하여 일부 동의하나 이를 보정하더라도 최종 결과가 바뀔 개연성은 없어 보인다는 의견이었다. 식약처 허가 용량(6 mg) 범위 내 문헌은 자가골과 비교한 RCT 1편에서 기구관련 부작용, 사망은 두 군 모두 발생하지 않았으며, 요로감염, 발열, 폐렴, 복통, 변비 등의 부작용이 중재군 0 ~ 26.1%, 비교군 0 ~ 19.6%, 심각한 부작용 중재군 4.8%, 비교군 15.7%로 보고되었다.

전방 요추 추체간 유합술은 자가골과 비교한 RCT 3편에서 이소성 골화(1편)는 중재군, 비교군 모두 발생하지 않았고, 침강, 이식물 관련, 사망, 장폐색 등의 부작용은 중재군 0 ~ 9.09%, 비교군 0 ~ 33.3%, 이식부위 통증(1편)은 2년에서 비교군이 유의하게 높았다(p < 0.001). 증례연구 1편에서 침강에서 1.4%, 해부학적/기술적 어려움 9%, 이식물 관련 2 ~ 4%, 수술 중 부작용 9%로 보고되었다. 측방은 합성골과 비교한 RCT 1편에서 침강 중재군 13.3%, 비교군 23%, 과도한 골형성 6.7%, 비교군 0%로 군간 유의한 차이는 없었으며 식약처 허가 방향인 사측방 추체간 유합술에서 허가용량 내 사용한 문헌은 없었다. 식약처 허가 용량(12 mg) 범위내 문헌 중 전방의 경우 자가골과 비교한 RCT 2편에서 이소성 골화(1편)가 두 군 모두 발생하지 않았고, 침강, 이식물 관련, 사망 등 부작용은 중재군 0 ~ 4.2%, 비교군 0 ~ 3.7%, 이식부위 통증(1편)은 2년에서 비교군이 유의하게 높았다(p < 0.001). 증례연구 1편에서 침강 1.4%, 해부학적/기술적 어려움 9%, 이식물 관련 2 ~ 4%, 수술 중 부작용 9%로 보고되었다. 측방은 합성골과 비교한 RCT 1편에서 침강 중재군 13.3%, 비교군 23%, 과도한 골형성 6.7%, 비교군 0%로 군간 유의한 차이는 없었다.

소위원회에서는 동 기술의 안전성에 대하여 다음과 같이 이견이 있었다.

(1안) 동 기술은 식약처 허가 범위 내에서 암 또는 이소성 골화증 등의 부작용이 보고되지 않았으며, 수술 관련 부작용이 더 낮게 보고되거나 유의한 차이가 없어, 동 기술의 안전성은 수용가능하다는 의견이었다(8인). 다만, 향후 사용용량이 확대될 경우 안전성이 달라질 개연성이 있으므로 용량 및 농도에 대하여는 엄격하게 허가범위 내에서 적용해야 한다는 의견이었다.

(2안) 동 기술은 식약처 허가 범위 내에서 수술 관련 부작용이 중재군에서 더 낮게 보고되거나 군간 유의한 차이가 없었으나, 사용 용량을 제한하지 않았을 때 이소성 골화증, 암, 골용해, 침강 등에 대한 보고 등을 고려하여 동 기술의 안전성을 수용하기 어렵다는 의견(1인)이었다.


유효성

동 기술의 유효성은 유합 관련 결과, 증상, 기능 관련 결과, 환자 만족도, 삶의 질을 지표로 평가하였다.

사지골절은 단독 사용 시 표준치료와 비교된 RCT 2편 중 1편은 회복율, 통증이 군간 유의한 차이가 없었으나, 다른 1편은 회복율, 회복 시간, 2차 중재율이 중재군에서 비교군보다 유의하게 높고 통증은 유의하게 낮은 것으로 보고되었다. 병용 시 rhBMP 미적용군과 비교된 RCT (1편)에서 유합률, 유합 시점, 체중부하 시점이 군간 유의한 차이가 없었다. 식약처 허가 용량(6 mg) 범위내 문헌은 표준치료와 비교된 RCT 1편에서 치료 성공률 중재군 54%, 비교군 47%, 2차 중재는 중재군이 37%, 비교군이 46%, 2차 중재까지의 시간 중재군 104.5일, 비교군 105일, 50% 환자에서 골절 회복 중재군 187일, 비교군 184일, 통증이 있는 환자비율은 중재군 67%, 비교군 79%로 보고되었다.

후외방 유합술은 총 11편(RCT 8편, 코호트 2편, nRCT 1편)으로 평가하였으며, 병용시 자가골, 합성골, 동종골과 비교하여 유합률(또는 유합 점수)과 유합 성공은 중재군이 더 유의하게 높거나(4편) 군간 유의한 차이가 없었다(6편, 그중 2편은 유합까지 시간이 중재군에서 유의하게 짧았음). 그외 통증, ODI(Oswestry Disability Index), 환자 만족도, 삶의 질은 자가골 및 합성골과 비교 시 모두 군간 유의한 차이가 없었다. 식약처 허가 용량(6 mg) 범위 내 문헌은 자가골과 비교한 2편(RCT 1편, 코호트 1편)으로 유합률 중재군 89.3 ~ 100%, 비교군 91.5 ~ 94.1%, 유합 grade(CT) 중재군 4.56 ± 0.81, 비교군 3.98 ± 0.94(p < 0.001), 유합까지 시간 중재군 230.5 ± 74.9일, 비교군 282.3 ± 100.7일(p = 0.004)로 보고하였으며, 요추 및 다리 통증과 ODI, 삶의 질(SF-36, short-form-36 health survey)은 군간 유의한 차이가 없었다.

전방 요추 추체간 유합술은 자가골과 비교한 RCT(3편)에서 유합률은 중재군 94.5 ~ 100%, 비교군 66.7 ~ 88.7%로 보고하였고 그 외 통증, 신경학적 성공, ODI, 환자 만족도, 삶의 질은 군간 유의한 차이가 없었다. 측방은 합성골과 비교한 RCT(1편)에서 유합률, 추가 수술, 통증, ODI가 군간 유의한 차이가 없었다. 식약처 허가 용량(12 mg) 범위 내 문헌으로 전방은 자가골과 비교한 RCT(2편)에서 유합률(1편) 중재군 94.5%, 비교군 88.7%, 2차 수술(1편) 중재군 7%, 비교군 10.3%, 통증 성공 중재군 74.6 ~ 80.3%, 비교군 74.1 ~ 78.7%, 신경학적 성공(1편) 중재군 82.8%, 비교군 83.3%보고되었다. 측방은 합성골과 비교한 RCT(1편)에서 유합률, 추가 수술, 통증, ODI가 군간 유의한 차이가 없었으며 식약처 허가 방향인 사측방 추체간 유합술에서 허가용량 내 사용한 문헌은 없었다.

소위원회에서는 동 기술의 유효성은 유합, 증상/기능 관련 결과가 자가골, 합성골과 비교시 유사한 수준으로 수용가능하다는 의견이었다.


결론

따라서, 소위원회에서는 현재 문헌적 근거를 바탕으로 검토의견을 다음과 같이 두 안으로 제시하였다.

(1안) 재조합 인간 골형성 단백질 2를 이용한 골이식-사지골절, 요추 유합술은 외상성 상하지 급성골절, 요추유합술(단분절 후외방 유합술, 단분절 전방/사측방 추체간 유합술) 환자를 대상으로 식약처 허가 범주 내에서 골 유합을 촉진하는데 있어 안전하고 유효한 기술이다(근거의 수준 B)(8인).

(2안) 재조합 인간 골형성 단백질 2를 이용한 골이식 - 사지골절, 요추 유합술은 외상성 상하지 급성골절, 요추유합술(단분절 후외방 유합술, 단분절 전방/사측방 추체간 유합술) 환자를 대상으로 유효성은 수용가능하나, 안전성을 입증하기에는 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술이다(근거의 수준 유효성 B, 안전성 D)(기술분류 II-a)(1인).

신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제10항에 의거 “재조합 인간 골형성 단백질 2를 이용한 골이식-사지골절, 요추 유합술”에 대한 소위원회 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2020.04.10.).

재조합 인간 골형성 단백질 2를 이용한 골이식-사지골절, 요추 유합술은 외상성 상하지 급성골절, 요추유합술(단분절 후외방 유합술, 단분절 전방/사측방 추체간 유합술) 환자를 대상으로 식약처 허가 범주 내에서 골 유합을 촉진하는데 있어 안전하고 유효한 기술이다(근거의 수준 B)

신의료기술평가위원회 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2020년 4월 27일 보건복지부 장관에게 보고되었으며 2020년 5월 25일에 공표되었다(보건복지부 고시 제2020-100호, 2020.05.25).

키워드

재조함 인간 골형성단백질 2; 사지골절; 요추 유합술; 안전성; 유효성
Bone Graft using recombinant bone morphogentic protein-2 (rhBMP-2); Limbs Fracture; Lumbar Spinal Fusion; Safety; Effectiveness

원문 및 링크아웃 정보

등재저널 정보