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TRB, TRG 유전자 재배열 검사 [차세대염기서열분석법]

T Cell Receptor Beta, T Cell Receptor Gamma Gene Rearrangement [Next Generation Sequencing]

신의료기술평가 보고서 2020년 1권 46호 p.1 ~ 109
신채민, 권순호, 손수경, 이월숙,
소속 상세정보
신채민 ( Shin Chae-Min ) - 한국보건의료연구원
권순호 (  ) - 한국보건의료연구원
손수경 ( Son Soo-Kyung ) - 한국보건의료연구원
이월숙 ( Lee Worl-Sook ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술: TRB, TRG 유전자 재배열 검사 [차세대염기서열분석법]

TRB, TRG 유전자 재배열 검사 [차세대염기서열분석법] (T Cell Receptor Beta, T Cell Receptor Gamma Gene Rearrangement [Next Generation Sequencing])은 림프구증식성 질환 (의심)환자를 대상으로 혈액 또는 골수, 조직 검체에서 추출한 DNA의 TRB (T cell receptor beta), TRG (T cell receptor gamma) 유전자를 차세대염기서열분석법을 이용해 단독 또는 동시 분석하여 림프구계 악성질환과 양성 림프구증식성 질환을 감별하고 미세잔존질환을 확인하는 기술이다. 동 기술은 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “TCRB 유전자 재배열 검사 [차세대염기서열분석법], TCRG 유전자 재배열 검사 [차세대염기서열분석법]”이라는 명칭으로 2019년 11월 26일 신청되었다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회
2019년 제12차 신의료기술평가위원회(2019.12.27.)에서 동 기술은 신의료기술평가 대상으로, 혈액종양내과 3인, 진단검사의학과 3인, 근거기반의학 1인의 총 7인의 전문가로 구성된 소위원회를 통해 안전성 및 유효성을 평가하도록 심의하였다.

소위원회는 2020년 2월 12일부터 2020년 6월 3일까지 총 4회의 회의를 통해 선택된 연구의 결과에 따라 동 기술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2020년 제6차 신의료기술평가위원회(2020.6.26)에서 이를 토대로 동 기술의 안전성 및 유효성 평가결과를 최종 심의하였다.

TRB, TRG 유전자 재배열 검사 [차세대염기서열분석법] 평가

평가목적
TRB, TRG 유전자 재배열 검사 [차세대염기서열분석법]은 림프구증식성 질환 (의심)환자를 대상으로 혈액 또는 골수, 조직 검체에서 추출한 DNA의 TRB, TRG 유전자를 차세대염기서열분석법을 이용해 단독 또는 동시 분석하여 림프구계 악성질환과 양성 림프구증식성 질환 감별하고 미세잔존질환을 확인하는 기술로, 동 평가의 목적은 이에 대한 임상적 유용성과 안전성 및 유효성을 확인하는데 있다.

평가방법
동 기술의 임상적 유용성은 가이드라인 검토를 이용하여 평가하였으며, 안전성 및 유효성은 체계적 문헌고찰 방법을 이용하여 평가하였다.

가이드라인 검색은 Trip Medical Database를 포함한 10개의 국내외 웹사이트를 이용하였으며, 국외 가이드라인 총 3편이 확인되었다. 문헌검색은 KoreaMed를 포함한 5개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 문헌검색전략에 의해 검색된 문헌은 총 656편이었으며, 이 중 중복검색 문헌 144편을 제외한 512편을 대상으로 제목 및 초록 검토 후 원문을 확인하여, 선택기준에 따라 배제된 문헌은 총 508편이었다. 따라서 최종 평가에 선택된 문헌은 총 4편이었다.

문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network 도구를 이용하였으며, 이에 따라 질 평가 결과와 근거의 수준을 선정하여 평가결과를 기술하였다.

평가결과

임상적 유용성
유럽 EuroClonality 가이드라인(2012)에서 동 검사의 표적분석대상인 TRB, TRG 유전자는 상보적인 정보를 제공하므로 가급적 동시 사용을 권고하고 있으며, 유럽종양학회의 임상진료지침(2016)에는 TRB, TRG 유전자가 T세포 계열의 급성림프모구성 백혈병을 진단하는 표적 유전자로 권고되었다. 또한, 미국 국립통합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 가이드라인(2019)에서 차세대염기서열분석법이 급성림프모구성 백혈병의 미세잔존질환 확인을 위해 T세포 수용체 유전자 재배열을 검출하기 위한 방법으로 권고되었다. 이에 소위원회는 TRB, TRG 유전자 검사가 림프구증식성 질환을 진단하고 미세잔존질환을 확인하는 목적으로 권고되고 있으며, 차세대염기서열분석법은 기존의 검사법과 비교하여 더 낮은 민감도 임계값에서 세포를 검출할 수 있는 확립된 검사방법이므로 임상적 유용성이 있다는 의견이었다.

안전성
TRB, TRG 유전자 재배열 검사 [차세대염기서열분석법]의 안전성에 대하여 보고한 문헌은 없었다. 소위원회는 동 기술은 혈액 또는 골수, 조직 검체를 채취하여 체외에서 이루어지는 검사로, 검체 채취를 위한 과정 외에는 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않아 검사 수행에 따른 안전성에는 문제가 없는 것으로 평가하였다.

유효성
유효성에 대해 신청기술의 목적에 따라 림프구계 악성질환과 양성 림프구증식성 질환 감별, 미세잔존질환 확인으로 나누어 참고표준/비교검사와의 일치도, 상관성, 진단정확성 지표를 통해 평가하였으며, 표적 유전자에 따라 TRB 유전자 재배열 검사, TRG 유전자 재배열 검사의 단독 수행 및 동시 수행으로 구분하여 제시하였다. 평가 결과 참고표준/비교검사와의 상관성을 보고한 문헌 및 림프구계 악성질환과 양성 림프구증식성 질환 감별에 대한 동시검사를 수행한 문헌은 확인되지 않았다.

림프구계 악성질환과 양성 림프구증식성 질환 감별
TRB, TRG 유전자 재배열 검사 [차세대염기서열분석법]의 림프구계 악성질환과 양성 림프구증식성 질환 감별에 대한 유효성은 총 2편의 문헌에 근거하여 평가하였다.

TRB 유전자 단독 검사 시 림프구계 악성질환과 양성 림프구증식성 질환 감별에 대한 유효성은 1편의 문헌에서 피부 T세포 림프종 의심환자의 혈액, 조직 검체에서의 진단정확성이 보고되었다. 피부 T세포 림프종의 특성상 질환 감별을 위해서는 ‘피부 조직’을 사용한 검사 결과를 활용하는 것이 적절하다는 소위원회 의견에 따라 조직 검체를 사용한 결과를 중심으로 검토하였으며, 민감도 68%, 특이도 100%, 검사정확도 84%로 보고되었다.

소위원회는 TRB 유전자 단독 검사의 민감도가 68%이지만, 이는 참고표준검사(조직검사를 통한 임상진단)와의 비교 결과인 점을 고려할 때 수용 가능한 수준이라는 의견이었다.

TRG 유전자 단독 검사 시 림프구계 악성질환과 양성 림프구증식성 질환 감별에 대한 유효성은 1편의 문헌에서 T 림프구증식성 질환 의심환자를 대상으로 진단정확성이 보고되었으며, 중재검사의 민감도는 92.0%, 특이도는 92.2%, 양성 예측도는 85.2%, 음성 예측도는 95.9%로 비교검사(PCR)의 민감도 95.6%, 특이도 92.2%, 양성 예측도 85.2%, 음성 예측도 97.9%로 보고되었다.

소위원회는 림프구증식성 질환 (의심)환자를 대상으로 TRG 유전자 단독 검사의 진단정확성이 비교검사와 유사한 수준을 보여 임상적으로 수용 가능하다는 의견이었다. 또한, 평가에는 선택되지 않았으나 Kansal 등(2018) 문헌에서 비정형 림프구증식성 질환 환자를 대상으로 중재검사를 통해 비교검사에서는 확인할 수 없었던 클론을 검출한 것과 관련하여, 동 기술이 기존검사로는 양악성 감별이 어렵던 환자의 진단과 치료방향 결정에 도움을 줄 수 있어 임상적으로 의미가 있다는 의견이었다.

미세잔존질환 확인
TRB, TRG 유전자 재배열 검사 [차세대염기서열분석법]의 미세잔존질환 확인에 대한 유효성은 총 2편의 문헌에 근거하여 평가하였다.

TRB 유전자 단독 검사 시 미세잔존질환 확인에 대한 유효성은 1편의 문헌에서 보고되었다. T세포 급성림프모구성 백혈병 환자를 대상으로 치료 전 중재검사와 비교검사(유세포 분석법) 모두에서 100%의 클론 검출률이 보고되었으나, 치료 후 중재검사의 클론 검출률은 71%, 비교검사(유세포 분석법)의 클론 검출률은 38.7%로 보고되었다. 특히, 중재검사에서는 비교검사(유세포 분석법)에서 검출되지 않았던 10명의 환자 검체에서 TRB 유전자 재배열이 추가 확인되었고, 검사 간 일치도는 67.7%로 보고되었다.

TRG 유전자 재배열 검사 [차세대염기서열분석법] 단독으로 수행 시 미세잔존질환 확인에 대한 유효성은 1편의 문헌에서 보고되었다. T세포 급성림프모구성 백혈병 환자를 대상으로 치료 전 중재검사와 비교검사(유세포 분석법) 모두에서 100%의 클론 검출률이 보고되었으나, 치료 후 중재검사의 클론 검출률은 84.4%, 비교검사(유세포 분석법)의 클론 검출률은 53.1%로 보고되었다. 특히, 중재검사에서는 비교검사(유세포 분석법)에서 검출되지 않았던 10명의 환자 검체에서 TRG 유전자 재배열이 추가 확인되었고, 검사 간 일치도는 68.8%로 보고되었다.

이에 소위원회는 기존 검사로는 클론이 검출되지 않아 치료방법을 결정하지 못하던 환자에게 중재검사를 통해 적절한 치료를 가능하게 해주어 임상적 유효성이 있다는 의견이었으며, 중재검사의 진단 능력이 더 좋음에도 불구하고 기존 기술의 검사정확도의 한계로 검사 간 일치도가 높지 않게 나타났을 수 있다는 의견이었다.

문헌 검토 결과와 더불어 공신력 있는 가이드라인에서 동 검사의 표적분석대상인 TRB, TRG 유전자가 상보적인 정보를 제공하므로 가급적 동시 사용을 권고하고 있는 점 등을 고려하여, 동시 검사에 있어서도 임상적으로 수용 가능하다는 의견이었다.

결론
따라서, 소위원회는 현재 문헌적 근거와 전문가 의견을 바탕으로 다음과 같이 검토 결과를 제시하였다.

TRB, TRG 유전자 재배열 검사 [차세대염기서열분석법]는 단독 또는 동시 검사로 혈액 또는 골수, 조직 검체에서 추출한 DNA의 TRB, TRG 유전자를 차세대염기서열분석법을 이용해 분석하여 림프구계 악성질환과 양성 림프구증식성 질환을 감별하고 미세잔존질환을 확인하는 데 있어 안전하고 유효한 기술이다(근거의 수준 C).

신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조10항에 의거 “TRB, TRG 유전자 재배열 검사 [차세대염기서열분석법]”에 대해 소위원회 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2020.6.26.).

TRB, TRG 유전자 재배열 검사 [차세대염기서열분석법]은 단독 또는 동시 검사로 혈액 또는 골수, 조직 검체에서 추출한 DNA의 TRB, TRG 유전자를 차세대염기서열분석법을 이용해 분석하여 림프구계 악성질환과 양성 림프구증식성 질환을 감별하고 미세잔존질환을 확인하는 데 있어 안전하고 유효한 기술이다(근거의 수준 C).

신의료기술평가위원회 심의결과는 소위원회 검토결과와 함께 2020년 7월 8일 보건복지부 장관에게 보고되었으며, 2020년 8월 21일 공표되었다(보건복지부 고시 제 2020-177호, 2020.08.21).

키워드

T 세포 수용체 베타; T 세포 수용체 감마; 차세대염기서열분석법; 안전성;유효성
T cell receptor beta (TRB); T cell receptor gamma (TRG); Next Generation Sequencing; Safety; Effectiveness

원문 및 링크아웃 정보

등재저널 정보