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거대세포바이러스 특이항원 자극 인터페론-감마 [효소결합면역흡착점적법]/ [효소결합면역흡착측정법]

CMV Specific Antigen Induced Interferon-Gamma [ELISPOT]/[ELISA]

신의료기술평가 보고서 2020년 1권 48호 p.1 ~ 239
신채민, 최원정, 한주희, 이월숙,
소속 상세정보
신채민 ( Shin Chae-Min ) - 한국보건의료연구원
최원정 ( Choi Won-Jung ) - 한국보건의료연구원
한주희 (  ) - 한국보건의료연구원
이월숙 ( Lee Worl-Sook ) - 한국보건의료연구원

Abstract

신청기술: 거대세포바이러스 특이항원 자극 인터페론-감마 [효소결합면역흡착점적법]/ [효소결합면역흡착측정법]

거대세포바이러스 특이항원 자극 인터페론-감마 [효소결합면역흡착점적법]/ [효소결합면역흡착측정법](CMV Specific Antigen Induced Interferon-Gamma [ELISPOT]/ [ELISA])은 신장이식환자, 면역억제환자(고형 및 조혈모세포이식, 종양환자)에서 거대세포바이러스 감염을 진단 및 예측하여 적절한 예방 치료(pre-emptive approach or prophylactic approach)를 하기 위한 검사이다. 동 기술은 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라, “거대세포바이러스 특이항원 자극 인터페론 감마 검사”, “거대세포바이러스 특이항원 자극 인터페론 감마 검사”이라는 각각의 명칭으로 2019년 7월 26일에 신청되었다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영
2019년 제7차 신의료기술평가위원회(2019.7.26.)에서 진단검사의학과 2인, 신장내과 2인, 혈액종양내과 1인, 감염내과 1인, 외과(이식) 1인, 소아청소년과 1인의 전문가 총 8인으로 구성된 소위원회를 통해 안전성 및 유효성을 평가하도록 심의되었다.

소위원회에서는 2019년 10월 15일부터 2020년 2월 12일까지 총 4회의 회의를 통해 선택된 연구의 결과에 따라 동 기술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2020년 제6차 신의료기술평가위원회(2020.6.26)에서 이를 토대로 동 기술의 안전성 및 유효성 평가결과를 심의하였고, 신의료기술평가위원회 운영에 관한 규정 제6조의2에 따라 신청인에게 의견진술 기회를 부여하였다.

2020년 제7차 신의료기술평가위원회(2020.7.24.)에서는 의견진술 과정을 통해 추가 확인된 문헌을 포함하여 재검토하였고, 이를 토대로 기술의 안전성 및 유효성 평가결과를 최종 심의하였다.

거대세포바이러스 특이항원 자극 인터페론-감마 [효소결합면역흡착점적법]/ [효소결합면역흡착측정법] 평가

평가목적
거대세포바이러스 특이항원 자극 인터페론-감마 [효소결합면역흡착점적법]/ [효소결합면역흡착측정법]은 신장이식환자, 면역억제환자(고형 및 조혈모세포이식, 종양환자)에서 거대세포바이러스 감염을 진단 및 예측하여 적절한 예방 치료(pre-emptive approach or prophylactic approach)를 하기 위한 검사이다. 본 평가의 목적은 동 기술의 유용성 및 안전성과 유효성을 확인하는데 있다.

평가방법
거대세포바이러스 특이항원 자극 인터페론-감마 [효소결합면역흡착점적법]/ [효소결합면역흡착측정법]는 가이드라인 검토를 통해 임상적 유용성을, 체계적 문헌고찰을 통해 동 기술의 안전성 및 유효성을 평가하였다. 안전성은 체외진단검사로 검사 수행에 따른 안전성을 평가하였고, 유효성은 CMV 감염, CMV 바이러스혈증, CMV 재활성 등의 예후 관련 결과 발생의 예측도를 예후 관련 결과 발생의 위험도, 카플란?마이어 생존분석, 예후 관련 결과 발생에 대한 예측 정확성을 통해 평가하였다.

문헌검색은 KoreaMed를 포함한 5개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 문헌검색전략과 수기 검색을 통해 총 884편이 검색되었고, 이 후 신청자가 의견진술 시 24편을 제출하였다. 중복 검색된 문헌은 264편이었고, 이를 제외한 644편을 토대로 선택 및 배제 기준을 적용하여 최종 선택된 문헌은 총 25편이었다. 이 중 3편(Banas et al., 2017; Kwon et al., 2017; Yong et al., 2017)은 두 검사법에 대한 결과를 모두 보고하고 있어서 검사법 별로 ELISPOT 16편, ELISA 12편이 선택되었다.

문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) 도구를 이용하였으며, 이에 따라 질 평가 결과와 근거의 수준을 선정하여 평가결과를 기술하였다.

평가결과

유용성
2편의 가이드라인에서는 CMV 특이적 세포 면역 모니터링이 다수의 연구에서 고형장기 이식 전 및 이식 후 환경에서 CMV 감염을 예측하고, 모니터링을 통해 CMV 질환의 위험을 층화하여, 선제적/예방적 치료 시 약제 중단/사용여부를 결정하고, 약제 중단 후 CMV 질환 재발에 대하여 철저한 감시 여부를 확인할 수 있는 검사로 권고하고 있었고, 향후 임계치 등 검사의 표준화에 대한 추가 연구가 필요하다고 제시하고 있었다.

동 기술의 안전성 및 유효성은 총 25편의 문헌에 근거하였다. 연구대상자들은 신장이식 환자(14편), 간이식 환자(3편), 고형장기 이식환자(3편), 조혈모세포이식환자(4편), 혈액투석환자(1편) 이었으며, 종양 환자를 대상으로 한 연구는 없었다.

안전성
거대세포바이러스 특이항원 자극 인터페론-감마 [효소결합면역흡착점적법]/ [효소결합면역흡착측정법]의 안전성은 환자의 혈액을 채취하여 체외에서 이루어지므로 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않아 검사 수행에 따른 안전성에는 문제가 없는 것으로 평가하였다.

유효성

거대세포바이러스 특이항원 자극 인터페론-감마 [효소결합면역흡착점적법]

(ⅰ) 이식 후 예후ㆍ예측은 12편의 연구에서 보고되었다. 예후 관련 결과 발생의 위험도(4편)는 중재검사결과 활성군(면역력 충분) 대비 비활성군(면역력 불충분)에서 위험비 또는 오즈비가 유의하게 높게 보고되었고(Schachtner et al., 2017; Nesher et al., 2016, Leone et al., 2016; Mattes et al., 2008), 카플란-마이어 생존 분석도 5편의 연구(Lee et al., 2017; Nesher et al., 2016; Ritta et al., 2015; Shin et al., 2015; Costa et al., 2014)에서 모두 검사결과 활성군 대비 비활성군에서 사건 발생률이 높아 일관성을 보였으나, 1편(Ritta et al., 2015)에서만 통계적으로 유의하지 않았다. 예후 관련 결과 발생에 대한 예측 정확성(11편)은 임계치가 다양하였고, 민감도(0.08 ~ 1.00), 특이도(0.14 ~ 1.00), 양성예측도(0.21 ~ 1.00), 음성예측도(0.48 ~ 1.00), 검사정확도(0.36 ~ 0.92) 모두 범위가 넓었다.

(ⅱ) 예방적 치료 후 치료방침 결정은 3편의 연구에서 보고되었다. 이식 후 예방적 치료(3개월)를 받은 신장이식환자를 대상으로 한 연구 2편(Jarque et al., 2018; Kumar et al., 2019)에서 예후 관련 결과 발생의 위험도가 활성군 대비 비활성군에서 오즈비가 유의하게 높게 보고되었고, 카플란-마이어 생존 분석도 검사결과 활성군 대비 비활성군에서 사건 발생률이 유의하게 높았다. 예후 관련 결과 발생에 대한 예측 정확성(Jarque et al., 2018; Bestard et al., 2013)은 임계치가 다양하였고, 예방적/선제적 치료 후 CMV 감염 예측에 대한 민감도 0.57 ~ 0.83, 특이도 0.55 ~ 0.80, 양성예측도 0.91 ~ 0.98, 음성예측도 0.15 ~ 0.96이었다.

거대세포바이러스 특이항원 자극 인터페론-감마 [효소결합면역흡착측정법]

(ⅰ) 이식 후 예후ㆍ예측은 5편의 연구에서 보고되었다. 예후 관련 결과 발생의 위험도는 각각 1편(Cantisan et al.,2013; Sood et al., 2015)에서 검사결과 활성군 대비 비활성군에서 위험비 또는 오즈비가 유의하게 높게 보고되었고, 카플란-마이어 생존 분석(Sood et al., 2018)은 활성군 대비 비활성군에서 사건 발생률이 높았으나 통계적으로 유의하지 않았다. 예후 관련 결과 발생에 대한 예측 정확성(5편)은 민감도(0.14 ~ 0.85), 특이도(0.53 ~ 0.96), 양성예측도(0.29 ~ 0.93), 음성예측도(0.24 ~ 0.85), 검사정확성(0.60 ~ 0.80) 모두 범위가 넓었다.

(ⅱ) 예방적 치료 후 치료방침 결정은 4편(Deborska-Materkowska et al., 2018; Sood et al., 2018; Thompson et al., 2018; Manuel et al., 2013)에서 보고되었다. 예후 관련 결과 발생의 위험도는 1편(Deborska-Materkowska et al., 2018)에서 검사결과 활성군 대비 비활성군에서 위험비가 유의하게 높게 보고되었고, 카플란-마이어 생존 분석도 4편에서 모두 검사결과 활성군 대비 비활성군에서 사건 발생률이 유의하게 높았으나, 1편(Thompson et al., 2018)에서만 통계적으로 유의하지 않았다. 예후 관련 결과 발생에 대한 예측 정확성(2편)은 민감도 1.00, 0.30, 특이도 0.89, 0.93, 양성예측도 0.33, 0.93, 음성예측도 1.00, 0.27이었다.

연구결과를 종합해보면, 거대세포바이러스 특이항원 자극 인터페론-감마 [효소결합면역흡착점적법]/ [효소결합면역흡착측정법]가 대부분의 연구에서 예후 관련 결과 발생의 위험도, 카플란-마이어 생존분석 결과가 비활성인 경우 사건 발생률이 유의하게 높게 보고되고 있었고, 예측 정확도의 범위가 넓게 보고되었다.

이에 소위원회에서는 (ⅰ) 동 기술은 임상진료지침을 고려할 때 면역모니터링 및 치료방침 결정시 임상적 유용성이 있고, ELISPOT 검사의 임계치는 각 검사실에서 설정이 가능하며, 예후 검사의 경우 관련 결과 발생의 위험도, 카플란-마이어 생존분석 결과값이 중요하고 유의미한 결과를 보였고, 이식환자의 경우 면역 상태, 림프구 수 등이 검사결과에 영향을 줄 수 있어 예측정확성 결과는 수용 가능하므로 유효한 기술이라는 의견과 (ⅱ) 동 기술이 잠재성이 있는 검사이지만, ELISPOT 검사의 경우 임계치가 확립되지 않고, 예측정확성의 범위가 넓어 유효성을 확인하기에는 문헌적 근거가 부족하다는 의견으로 나뉘었다.

따라서, 이러한 문헌적 근거를 토대로 소위원회에서는 다음과 같이 검토 결과를 제시하였다.

(1안) 거대세포바이러스 특이항원 자극 인터페론-감마 [효소결합면역흡착점적법]/ [효소결합면역흡착측정법]은 안전성에는 문제가 없고, 고형장기이식환자, 조혈모세포이식환자에서 면역모니터링, 선제적/예방적 치료 시 약제 중단/사용여부를 결정하는 검사로 안전하고 유효한 기술로 평가하였다(근거의 수준 B).

(2안) 거대세포바이러스 특이항원 자극 인터페론-감마 [효소결합면역흡착점적법]/ [효소결합면역흡착측정법]은 안전성에는 문제가 없으나, 진단, 예후ㆍ예측, 치료방침결정에 대한 유효성을 입증하기에는 연구결과가 부족하여 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술로 평가하였다(근거의 수준 B, 기술분류 II-a).

2020년 제3차, 제5차 신의료기술평가위원회(2020.3.27., 2020.5.29.)에서 고형장기이식환자, 조혈모세포 이식환자에서 동 검사의 유용성, 동 검사가 진료 방침을 결정 할 수 있는 의료기술로서의 가치 여부에 대하여 학회 의견 회신 후 재심의하기로 함에 따라 대한감염학회, 대한이식학회, 대한조혈모세포이식학회에 의견을 요청하였다.

대한감염학회, 대한이식학회는 CMV 면역 모니터링 검사가 고위험군과 저위험군을 분류할 수 있는 예측 검사로 CMV 재활성화 등을 예방하고 치료 방침에 도움을 줄 수 있는 의료기술이나, 현재 임계치와 표준화가 확립되지 않은 기술이라는 의견이었다.

대한조혈모세포이식학회는 조혈모세포이식환자(특히 동종조혈모세포이식환자)에서 이식 초기에 림프구 결핍이 흔히 동반되기 때문에 말초혈액 내 T 림프구를 사용하는 동 검사가 고형장기 이식에 비해 제한적이며, CMV에 대한 예방적 항바이러스약제 사용이 이루어지지 않고 있기에 동 검사가 진료 방침을 결정할 수 있는 확립된 의료기술로서의 가치는 낮다는 의견이었다.

2020년 제6차 신의료기술평가위원회(2020.6.26.)에서는 학회 의견에 대해 동 검사가 조혈모세포이식 환자에서는 T림프구의 측정, 항바이러스제 약제 사용이 필요하지 않아 유용성이 낮으나, 고형장기이식환자에서는 임계치가 확립되고 수용 가능한 진단정확성이 보고될 경우, 면역모니터링 및 치료 방침 결정 시 도움을 줄 수 있는 표준화된 검사로 의미가 있다는 의견이었다.

이에 최종적으로 소위원회 검토 결과에 대해 다음과 같이 심의하였다.

거대세포바이러스 특이항원 자극 인터페론-감마 [효소결합면역흡착점적법]/ [효소결합면역흡착측정법]은 안전성에는 문제가 없으나, 진단, 예후ㆍ예측, 치료방침결정에 대한 유효성을 입증하기에는 연구결과가 부족하여 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술이다(근거의 수준 B, 기술분류 II-a).

이후 진행된 의견진술 과정에서도 제6차 신의료기술평가위원회 심의결과를 변경할 만한 추가 근거나 자료들을 발견하지 못함에 따라 연구단계기술로 평가한 대로 최종 심의되었다.

결론
신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제10항에 의거 ‘거대세포바이러스 특이항원 자극 인터페론-감마 [효소결합면역흡착측정법]’에 대한 소위원회 검토 결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2020.7.24.).

거대세포바이러스 특이항원 자극 인터페론 감마 검사 [효소결합면역흡착측정법]은 안전성에는 문제가 없으나, 진단, 예후ㆍ예측, 치료방침결정에 대한 유효성을 입증하기에는 연구결과가 부족하여 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술로 심의하였다(근거의 수준 B, 기술분류 II-a).

신의료기술평가위원회 심의결과는 소위원회의 검토 결과와 함께 2020년 7월 8일, 8월 6일 보건복지부 장관에게 보고되었다.

키워드

면역억제; 거대세포바이러스 특이항원 자극 인터페론-감마; 효소결합면역흡착점적법; 효소결합면역흡착측정법; 안전성;유효성
Immune suppression; CMV Specific Antigen Induced Interferon-Gamma; ELIPSPOT; ELISA; Safety; Effectiveness

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