중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스2 항체 검사 [전기화학발광면역측정법]
Anti-SARS-CoV-2 [Electro-chemiluminescence Immunoassay]
신채민, 손정현, 이경민, 손수경, 이월숙,
소속 상세정보
신채민 ( Shin Chae-Min ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
손정현 ( ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
이경민 ( Lee Kyung-Min ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
손수경 ( Son Soo-Kyung ) - National Evidence-Based Healthcare Collaborating Agency
이월숙 ( Lee Worl-Sook ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
KMID : 9000120210010330001
Abstract
신청기술 : 중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스2 항체 검사 [전기화학발광면역측정법]
중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스2 항체 검사 [전기화학발광면역측정법] (Anti-SARS-CoV-2 [Electro-chemiluminescence immunoassay, ECLIA])은 1) 코로나19 감염이 의심되나 중합효소연쇄반응검사에서 음성 혹은 미결정인 환자를 대상으로 중합효소연쇄반응검사의 위음성을 보완하고, 2) 코로나19의 이전 감염 여부 확인이 필요한 사람을 대상으로 이전 감염 여부를 확인하고, 3) 코로나19의 면역 형성 여부 확인이 필요한 사람을 대상으로 면역 형성 여부를 확인하기 위하여 혈청 및 혈장에서 SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) 항체를 전기화학발광면역측정법(ECLIA)으로 정성 분석하는 기술이다. 동 기술은 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스2 항체 검사”라는 기술명으로 ⅰ) 코로나19 감염이 의심되는 환자를 대상으로 중합효소연쇄반응검사의 위음성을 보완하고, ⅱ) 코로나19의 이전 감염 여부 및 면역 형성 여부 확인이 필요한 사람을 대상으로 이전 감염 여부 및 면역형성 여부를 감별하고, ⅲ) 집단 면역 형성이나 유병률 조사를 목적으로 하여 2020년 7월 2일 신청되었다. 이에 소위원회는 기존안의 목적 ⅲ)의 경우 신의료기술평가 범위로는 보기 어렵다는 의견으로 신청자의 동의하에 목적과 대상을 위의 1), 2), 3)과 같이 수정하였다.
신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영
2020년 제11차 신의료기술평가위원회(2020.11.20.)에서 호흡기내과 2인, 감염내과 2인, 진단검사의학과 2인, 소아청소년과(호흡기 전공) 1인, 근거기반의학 1인의 총 8인의 전문가로 구성된 소위원회를 통해 안전성 및 유효성에 대해 평가하도록 심의하였다.
소위원회는 2021년 1월 14일부터 2021년 3월 4일까지 총 3회의 회의를 통해 선택된 연구의 결과에 따라 동 기술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2021년 제3차 신의료기술평가위원회(2020.3.26.)에서 이를 토대로 동 기술의 안전성 및 유효성 평가결과를 최종 심의하였다.
중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스2 항체 검사 [전기화학발광면역측정법] 평가
평가목적
중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스2 항체 검사 [전기화학발광면역측정법]은 1) 코로나19 감염이 의심되나 중합효소연쇄반응검사에서 음성 혹은 미결정인 환자를 대상으로 중합효소연쇄반응검사의 위음성을 보완하고, 2) 코로나19의 이전 감염 여부 확인이 필요한 사람을 대상으로 이전 감염 여부를 확인하고, 3) 코로나19의 면역형성 여부 확인이 필요한 사람을 대상으로 면역 형성 여부를 확인하기 위하여 혈청 및 혈장에서 SARS-CoV-2 항체를 전기화학발광면역측정법으로 정성 분석하는 기술로, 동 평가의 목적은 이에 대한 안전성 및 유효성을 확인하는데 있다.
평가방법
동 기술의 안전성은 동 기술이 환자의 체외에서 수행되는 체외진단검사로, 검체 채취 과정 외에는 인체에 직접적인 위해를 가하는 과정이 없으므로 이를 고려하여 별도의 평가 없이 안전한 기술로 평가하였다.
동 기술의 임상적 유용성 및 유효성을 가이드라인과 선행 체계적 문헌고찰, 그리고 일차 연구에 대한 체계적 문헌고찰을 통하여 평가하였다. 가이드라인 및 선행 체계적 문헌고찰 검색은 Trip Medical Database를 포함하여 6개의 국내외 웹사이트를 이용하였으며, 검색 시 검사의 방법적 원리나 종류에 제한을 두지 않고 항체 검사 전체에 대해 전반적인 검색을 실시하였다. 검색 결과 가이드라인 5편, 선행 체계적 문헌고찰 1편이 확인되었다. 체계적 문헌고찰을 위한 문헌검색은 가이드라인 검색과 달리 신청 기술의 검사 원리와 방법을 고려하여 수행하였으며, KoreaMed를 포함한 5개의 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 이를 통해 검색된 문헌은 총 328편이었으며, 이 중 중복검색 문헌 69편을 제외한 259편을 대상으로 선택·배제 기준에 따라 제목, 초록 및 원문 확인을 통해 문헌 선택·배제를 진행하였으나 최종적으로는 동 평가의 핵심질문에 부합하는 연구는 확인할 수 없었다. 문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회 및 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였다.
평가결과
동 기술의 임상적 유용성 및 유효성은 가이드라인 5편, 선행 체계적 문헌고찰 1편에 근거하여 평가하였다. 이 자료들은 검사 방법이나 키트의 종류와 관계없이 전반적인 코로나19 항체 검사에 대해 다루고 있었다.
가이드라인 5편을 검토한 결과, 세계보건기구에서 발표한 SARS-CoV-2 진단 가이드라인을 포함한 4편의 가이드라인에서 중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스2 항체 검사를 핵산증폭검사(nucleic acid amplification test, NAAT)의 위음성을 보완하는 검사로 사용할 수 있다고 제시하였다. 이들은 코로나19 감염이 의심되지만 핵산증폭검사 결과가 음성 혹은 미결정으로 나타난 경우 항체 검사를 시행해 볼 수 있다고 보고하였다. 또한 5편의 가이드라인에서 항체 검사를 코로나19의 이전 감염 여부를 판단하는데 사용할 수 있다고 제시하였다. 하지만 3편의 가이드라인에서 코로나19 항체 검사는 바이러스의 이전 노출 여부 및 현재 항체 보유 여부를 판단하는 데는 사용할 수 있으나, 아직 코로나19 면역 형성에 대한 근거가 부족하기 때문에 면역 형성 여부를 판단하기는 힘들다고 보고하였다.
코크란 코로나19 진단 검사 평가 그룹(Cochrane COVID-19 Diagnostic Test Accuracy Group)에서 수행한 선행 체계적 문헌고찰에서는 증상 발현 기간이 2주를 경과한 환자에서 항체 검사의 민감도가 중등도(moderate) 이상이고 코로나19 확진 환자를 대상으로 한 문헌 중 일부에서 중합효소연쇄반응검사의 양성 환자와 음성 환자의 항체 검사 민감도가 유사한 수준이므로, 코로나19 감염 의심환자 중 중합효소연쇄반응검사 결과가 음성이고 증상 발현 기간이 2주를 경과한 환자의 경우 질환의 진단을 위해 추가적으로 항체 검사를 시행해 볼 수 있다고 제시하였다. 또한 코로나19 이전 감염 여부 확인 시 항체 검사의 사용과 관련하여서는, 이를 직접적으로 다룬 일차 연구 문헌은 없으나 소수의 연구에서 환자의 중증도에 관계없이 항체 검사의 민감도가 일정하게 보고되므로, 증상 발현 기간이 2주를 경과한 환자에서는 코로나19의 이전 감염 확인을 위해 항체 검사를 사용할 수 있다고 언급하였다. 추가적으로 문헌적 근거가 충분치 않아 항체 검사의 키트별 진단정확성의 차이는 확인할 수 없으나, ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), CIA를 포함한 실험실 기반 검사가 LFA와 같은 신속검사보다 민감도가 더 높다고 보고하였다. 아울러 동 문헌에서는 중증 질환 환자의 면역 반응 평가에서 항체 검사의 사용과 관련하여서는 이와 연관된 직접적 근거를 다룬 연구들을 찾지 못하여 이에 대해서는 다루지 않았다고 명시하였다.
동 검사의 유효성을 체계적 문헌고찰을 통해 확인하고자 하였으나, 평가에 선택된 문헌이 없어 확인할 수 없었다. 이에 평가에 선택된 문헌은 아니나 코로나19 확진 환자를 대상으로 한 7편의 문헌에서 ECLIA를 이용한 SARS-CoV-2 항체 검사의 민감도와 특이도를 확인하였다. 민감도는 최초 증상 발현 시점, 또는 최초 중합효소연쇄반응검사 수행 시점에서 14 ~ 20일이 경과한 시점에는 80% 이상, 21일 이후 시점에는 90% 수준으로 보고되었다. 7편의 문헌들 중 코로나19 유행 이전에 수집된 혈청으로 특이도를 측정한 4편의 문헌에서는 모두 100%의 특이도를 보고하였다.
이러한 결과와 관련하여 소위원회는 각 사용 목적 별로 다음과 같은 의견을 제시하였다.
첫째, 코로나19 감염 의심환자에서 중합효소연쇄반응검사의 위음성 보완 목적에 대해서는, 신뢰도가 높은 가이드라인 및 선행 체계적 문헌고찰에서 코로나19 감염이 강하게 의심되나 중합효소연쇄반응검사 결과가 음성 혹은 미결정인 의심환자를 대상으로 코로나19 진단을 위한 보완적 검사로서 항체 검사를 사용할 수 있다고 일관적으로 제시하고 있으므로 동 기술의 유효성을 인정할 수 있다는 의견이었다.
둘째, 코로나19 이전 감염 여부 확인 목적과 관련하여서는, 코로나19는 질환의 발생이 오래되지 않아(약 1년) 장기 추적 관찰된 연구들이 없으므로 현재 시점에서 이에 대한 항체 검사의 유효성에 대해 정확한 결론을 내리기는 어려우나, 가이드라인 및 선행 체계적 문헌고찰들에서 코로나19 이전 감염 여부 확인 시 항체 검사를 사용할 수 있다고 일관적으로 제시하고 있고, 코로나19 팬데믹이라는 상황적 특수성과 위급성, 이로 인한 동 기술의 임상적 필요성을 종합적으로 고려한다면 현재의 근거 수준에서 동 기술의 유효성을 인정할 수 있다는 의견이었다. 다만, 가이드라인 및 선행 체계적 문헌고찰에서 사용한 ‘이전 감염’은 검체 채취 시점을 제외한 그 전의 모든 시점의 감염을 포괄하는 의미로, 동 기술의 단독 결과만으로는 현재 감염과 과거 감염을 구분할 수 없으므로, 과거력 등과 같은 다른 정보들과 조합하여 종합적으로 판단 시 보조적 용도로 사용될 수 있다는 의견이었다. 추가적으로, 추후 장기 추적관찰 연구들이 발표된다면 재검토를 통해 항체 검사로 확인 가능한 ‘이전 감염’의 시점이 어디까지인지 정확한 확인이 필요하다는 의견이었다.
셋째, 코로나19 감염의 면역 형성 여부 확인 목적과 관련하여서는, 코로나19의 경우 아직까지 항체 형성과 면역 형성 간의 연관성은 밝혀지지 않은 상태로, 본 평가에서도 이에 대한 일차연구는 확인되지 않았고, 검토한 가이드라인 및 선행 체계적 문헌고찰에서도 면역 형성 여부 확인 목적으로는 항체 검사의 사용을 권고하고 있지 않으므로 현재의 근거로는 면역 형성 여부를 확인하는데 있어 항체 검사의 유효성은 판단할 수 없다는 의견이었다.
추가적으로 본 평가에서 항체 검사의 검사방법에 따른 유효성 인정의 범위와 관련하여 소위원회는 코로나19 항체 검사는 상황적 특수성으로 인해 현재 이에 대해 임상적, 사회적 요구도가 높은 상황이며, 일부 가이드라인 및 선행 체계적 문헌고찰에서 신속검사보다 실험실 기반 검사에서 정확도가 더 높다는 내용이 확인되었으므로 신청 기술과 동등한 수준의 정확성이 기대되는 정밀면역검사에 한하여 유효성이 있는 기술로 평가하는 것이 적절하다는 의견이었다. 또한, 검토한 자료들에서 분석 물질이나 정성, 정량과 같은 결과 도출 방식 등을 구분하여 항체 검사의 효과를 언급하고 있지 않고, 동 기술이 임상에 도입되는 경우 사용목적에 따라 환자의 상태, 과거력, 분자검사 결과 등을 조합하여 결과를 해석하게 될 것이므로, 이에 대한 구분 없이 결론을 제시하는 것이 적절하다는 의견이었다.
결론
따라서, 소위원회는 현재 문헌적 근거를 바탕으로 다음과 같이 검토 결과를 제시하였다.
중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스2 항체 검사 [전기화학발광면역측정법]은 정밀면역검사 방법에 한하여 ⅰ) 코로나19 감염이 강하게 의심되나 중합효소연쇄반응검사(polymerase chain reaction, PCR)에서 음성 혹은 미결정으로 판정된 환자를 대상으로 코로나19 감염 진단을 보조하는데 있어 안전하고 유효한 기술(근거의 수준 D), ⅱ) 코로나19의 이전 감염 여부 확인이 필요한 사람을 대상으로 코로나19의 이전 감염 여부 확인을 보조하는데 있어 안전하고 유효한 기술(근거의 수준 D), ⅲ) 코로나19의 면역 형성 여부 확인이 필요한 사람을 대상으로 코로나19의 면역 여부를 확인하는데 있어 안전성에는 문제가 없으나 유효성을 판단하기에는 연구결과가 부족하여 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술(근거의 수준 D, 기술분류 Ⅱ-a)로 평가하였다.
신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조10항에 의거 “중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스2 항체 검사 [전기화학발광면역측정법]”에 대해 소위원회 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2021.3.26.).
중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스2 항체 검사 [전기화학발광면역측정법]은 ⅰ) 코로나19 감염이 강하게 의심되나 중합효소연쇄반응검사에서 음성 혹은 미결정으로 판정된 환자를 대상으로 코로나19 감염 진단을 보조하는데 있어 안전성 및 유효성이 있는 기술(근거의 수준 D), ⅱ) 코로나19의 이전 감염 여부 확인이 필요한 사람을 대상으로 이전 감염 여부 확인을 보조하는데 있어 안전성 및 유효성이 있는 기술(근거의 수준 D), ⅲ) 코로나19의 면역 형성 여부 확인이 필요한 사람을 대상으로 면역 형성 여부를 확인하는데 있어 안전성에는 문제가 없으나 유효성을 판단하기에는 연구결과가 부족하여 아직은 연구가 더 필요한 단계의 기술(근거의 수준 D, 기술분류 Ⅱ-a)로 심의하였다.
신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회 검토 결과와 함께 2021년 4월 8일 보건복지부장관에게 보고되었으며, 2021년 6월 7일 공표되었다(보건복지부 고시 제 2021-163호, 2021.6.7.).
키워드
코로나19; 중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스2; 항체 검사; 전기화학발광면역측정법; 유효성
COVID-19; SARS-CoV-2ㅣ Anti-SARS-CoV-2; Electro-chemiluminescence Immunoassay; Effective
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