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PIK3CA 동반진단 검사 [실시간중합효소연쇄반응법]

PIK3CA Companion Diagnositc Test [Real-Time PCR]

신의료기술평가 보고서 2021년 1권 40호 p.1 ~ 248
신채민, 조민정, 손정현, 이월숙,
소속 상세정보
신채민 ( Shin Chae-Min ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
조민정 (  ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
손정현 (  ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
이월숙 ( Lee Worl-Sook ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency

Abstract

신청기술 : PIK3CA 동반진단 검사 [실시간중합효소연쇄반응법]

PIK3CA 동반진단 검사 [실시간중합효소연쇄반응법]은 유방암 환자를 대상으로, 포르말린 고정 파라핀 포매 유방 종양 조직 또는 혈장에서 추출한 DNA를 사용하여, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 유전자 내 11개의 돌연변이(엑손 7: C420R; 엑손 9: E542K, E545A, E545D [1635G>T 만], E545G, E545K, Q546E, Q546R; 엑손 20: H1047L, H1047R, H1047Y)를 실시간중합효소연쇄반응 원리로 정성 검출하고, 표적치료제 PIQRAYⓡ (Alpelisib) 처방 대상 환자를 선별하는 기술이다. 동 기술은 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 “PIK3CA 동반진단 검사 [실시간중합효소연쇄반응법]”의 명칭으로 2020년 8월 25일에 의료기기 허가-신의료기술평가 통합운영 안건으로 신청되었다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영
2020년 제10차 신의료기술평가위원회(2020.10.23.)에서는 유방외과 1인, 혈액종양내과 1인, 병리과 2인, 진단검사의학과 2인, 근거기반의학 1인의 총 7인의 전문가로 구성된 소위원회에서 체계적 문헌고찰 방법으로 안전성 및 유효성을 평가하도록 심의하였다.

소위원회에서는 2020년 12월 23일부터 2021년 2월 25일까지 총 3회의 회의를 통해 선택된 연구의 결과에 따라 동 기술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2021년 제3차 신의료기술평가위원회(2021.3.26.)에서 이를 토대로 동 기술의 안전성 및 유효성 평가결과를 최종 심의하였다.

PIK3CA 동반진단 검사 [실시간중합효소연쇄반응법] 평가


평가목적
PIK3CA 동반진단 검사 [실시간중합효소연쇄반응법]은 유방암 환자를 대상으로, 포르말린 고정 파라핀 포매 유방 종양 조직 또는 혈장에서 추출한 DNA를 사용하여, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 유전자 내 11개의 돌연변이(엑손 7: C420R; 엑손 9: E542K, E545A, E545D [1635G>T 만], E545G, E545K, Q546E, Q546R; 엑손 20: H1047L, H1047R, H1047Y)를 실시간중합효소연쇄반응 원리로 정성 검출하고, 표적치료제 PIQRAYⓡ (Alpelisib) 처방 대상 환자를 선별하는 기술로, 본 평가의 목적은 동 기술의 안전성과 유효성을 확인하는데 있다.

평가방법
동 기술의 임상적 유용성은 PIK3CA 유전자와 유방암과의 관련성으로 교과서 및 가이드라인, 선행 체계적 문헌고찰을 통해 평가하였다. 해당 내용은 교과서 3편[유방학(제4판, 대한유방암학회, 2017); Oxford Textbook of Cancer Biology (Pezzella et al., 2019); Oxford Textbook Oncology (third edition)(Kerr et al., 2016)], 국외 가이드라인 2편[NCCN guide for patients Breast Cancer Metastatic, 2020; NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology- Breast Cancer ver5, 2020]과 선행 체계적 문헌고찰 1편(Anderson et al., 2020)에서 보고하였다.

동 기술의 유효성은 투여약제(Alpelisib)에 따른 환자선별에 대한 체계적 문헌고찰을 통해 확인하였다. 문헌검색은 KoreaMed를 포함한 5개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 문헌선택은 문헌검색전략에 따라 총 2,270편의 문헌이 확인되었고, 이 중 중복 검색된 문헌 551편을 제외한 1,719편을 토대로 선택 및 배제기준을 적용한 결과, 모두 배제되었다. 이후 수기 검색으로 무작위 임상시험연구 1편 및 임상시험보고서 1편이 확인되어 포함하였다. 이에 평가에 최종 선택된 문헌은 총 2편이었다.

문헌 검색, 선택기준 적용 및 질 평가, 자료추출의 단계는 소위원회의 논의를 통해 진행되었으며 문헌선택 및 질 평가는 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 질 평가 결과와 근거의 수준을 선정하여 평가결과를 기술하였다.

평가결과

안전성
동 기술은 환자의 검체를 이용해 체외에서 이루어지므로 인체에 직접적인 위해를 가하지 않아 검사 수행에 따른 안전성은 문제가 없는 것으로 평가하였다.

임상적 유용성 및 유효성

i) 임상적 유용성
교과서 및 가이드라인 검토 결과, PIK3CA 유전자는 유방암에서 가장 빈번하게 변이되는 유전자 중 하나로, 호르몬 수용체 양성(Hormone receptor-positive, HR-positive)과 사람표피성장인자수용체2 음성(human epidermal growth factor receptor 2-negative, HER2-negative)인 유방암 환자를 대상으로 PCR 분자 panel로 PIK3CA 돌연변이 검사를 시행하며 세포증식 및 세포사멸 과정에서 EGFR, HER2, VEGFR 등과 같은 다양한 티로신 활성효소 수용체에 의해 직접 활성화되거나 사이토카인 수용체에 의해 활성화 되어 암세포의 성장을 증가시키고 다양한 치료에 대한 내성을 유발할 수 있다고 제시하였다. 선행 체계적 문헌고찰 검토 결과, HR+/HER2-mBC (metastatic breast cancer) 환자에서 조직 및 혈장 검체를 대상으로 PIK3CA 돌연변이의 전체 검출률(Prevalence)은 13.3 ~ 61.5%로 보고하였다.

이에 소위원회는 교과서 및 가이드라인에서 유방암과 PIK3CA에 대한 매커니즘과 HR-positive, HER2-negative 유방암 환자를 대상으로 PCR 분자 panel을 이용하여 PIK3CA 돌연변이 검사의 시행을 제시하고 있고, 선행 체계적 문헌고찰에서도 HR-positive, HER2-negative 유방암 환자에서 PIK3CA 돌연변이 검출이 보고되어 있어 임상적 유용성이 있다는 의견이었다.

ii) 유효성
동 기술의 유효성은 폐경 후 여성 및 남성의 진행성 유방암 환자 중 호르몬 수용체 양성(HR-positive), 사람상피세포성장인자수용체2 음성(HER2-negative)인 환자를 대상으로 무작위 임상시험연구 1편과 임상시험보고서 1편에 근거하여, 질병조절률, 반응지속기간, 객관적 반응률, 전체 반응률, 임상적 이득률, 전체 생존기간, 무진행 생존기간을 평가하고자 하였으나, 질병조절률, 반응지속기간, 객관적 반응률, 전체 생존기간은 확인되지 않았다.

전체 반응률 및 임상적 이득률은 무작위 임상시험연구 1편에서 조직검체를 이용하여 PIK3CA 유전자 돌연변이를 확인한 후, 치료약제인 Alpelisib을 투여한 중재군과 비교군인 위약군(Placebo)의 결과를 보고하였다.

전체 반응률은 전체 혹은 부분반응을 합한 결과로 보고하였으며, 중재군 26.6% (45/169), 비교군 12.8% (22/172)로 Alpelisib을 투여한 중재군에서 높게 보고하였다.

임상적 이득률은 완전 또는 부분 반응, 최소 24주 동안 지속되는 안정적인 상태 또는 완전한 반응이나 진행성 질병이 없는 상태의 결과로 보고하였으며, 중재군 61.5% (104/169), 비교군 45.3% (78/172)로 Alpelisib을 투여한 중재군에서 높게 보고하였다.

무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS)은 2편(무작위 임상시험연구 1편, 임상시험보고서 1편)에서 각각 조직검체 및 혈장검체를 이용하여 PIK3CA 유전자 돌연변이를 확인한 후, 치료약제(Alpelisib) 투여여부에 따른 20개월 추적 관찰한 결과를 보고하였다. 조직검체를 이용한 경우, Alpelisib을 투여한 중재군은 11개월(95% CI, 7.5 ~ 14.5개월), 비교군은 5.7개월(95% CI, 3.7 ~ 7.4개월)이었으며, PFS에 대한 HR은 0.65 (95% CI, 0.50 ~ 0.85; p < 0.001)로 보고하였다. 혈장검체를 이용한 경우, PFS에 대한 HR은 0.54 (95% CI, 0.33 ~ 0.88)로 보고하였다.

이러한 유효성 결과와 관련하여 소위원회에서는 위원 간 다음과 같은 이견이 있었다.

국내 유방암 환자 중 호르몬 수용체 양성 및 사람상피세포성장인자수용체2 음성인 환자가 60% 이상으로 유방암 분자 아형(Molecular subtype) 중 가장 높았고, PIK3CA 돌연변이 발생률도 26.9%로 높게 보고된 점을 고려했을 때, 평가에 포함된 문헌에서 치료약제 반응 및 무진행 생존기간이 치료약제 투여군(Alpelisib+ Fulvestrant)이 위약군(Placebo + Fulvestrant)에 비해 높게 보고되어 유효한 기술이라는 의견(6인)과 현재 시점에서 문헌의 양이 충분하지 않아 아직은 연구가 더 필요한 기술이라는 의견(1인)이 있었다.

유효한 기술이라고 판단한 위원 간에는 사용되는 검체에 대해 이견이 있었다.

i) 4인의 경우, 조직검체를 일차적으로 사용하는 것이 표준 절차이긴 하나, 진단을 하는 과정에서 조직검체를 얻을 수 없는 경우에 혈장검체를 사용할 수 있으며, 동 기술의 사용목적을 고려했을 때, 조직 및 혈장 검체로 돌연변이를 검출하여 약물 투여 환자를 선별하는 것이 중요하다는 의견이었다. 또한 동 검사에 사용되는 검체(조직 및 혈장) 간 일치도는 수용 가능한 수준이고, 관련 선행 체계적 문헌고찰에서도 검체간 유의한 차이가 없다고 보고되어 조직검체를 일차적으로 사용하되, 조직검체를 얻을 수 없는 경우 혈장검체를 사용하는 것이 적절하다는 의견이었다.

ii) 2인의 경우, 동 검사에 사용되는 혈장검체의 경우 참고표준을 조직검체로 이용할 시 양성일치도가 54.6%로 수용 가능한 수준이라고 보기 어렵고 임상에서 조직검체를 대상으로 변이여부를 우선적으로 확인하고 있으며, 조직검사의 선행없이 혈장검사로 PIK3CA 돌연변이를 검출하여 치료약제를 투여 하는 경우는 매우 드물기 때문에 조직검체에 대해서만 동 검사를 수행하는 것이 적절하다는 의견이었다.

결론
따라서 이러한 문헌적 근거를 토대로 소위원회에서는 다음과 같은 의견을 제시하였다.

PIK3CA 동반진단 검사 [실시간중합효소연쇄반응법]은 폐경 후 여성 및 남성의 진행성 유방암 환자 중 호르몬 수용체 양성, 사람상피세포성장인자수용체2 음성인 환자를 대상으로 PIK3CA 유전자(엑손 7: C420R; 엑손 9: E542K, E545A, E545D [1635G>T 만], E545G, E545K, Q546E, Q546R; 엑손 20: H1047L, H1047R, H1047Y) 내 11개의 돌연변이를 검출하여 표적치료제인 PIQRAYⓡ (Alpelisib) 처방 대상 환자를 선별하는 기술로,

i) 안전하고 유효한 검사로, 유방 종양 조직검체를 일차적으로 사용하되, 조직검체를 얻을 수 없는 경우 혈장검체를 사용하는 것을 권고한다는 의견(조직: 근거의 수준 B, 혈장: 근거의 수준 D)(4인)과

ii) 유방종양 조직을 사용할 경우에 한해 안전성 및 유효성이 있다는 의견(조직: 근거의 수준 B, 혈장: 근거의 수준 D, 기술분류 II-a)(2인),

iii) 유효성을 판단하기에는 문헌에 대한 근거의 양이 충분하지 않아 추가적인 연구가 더 필요하다는 의견(조직: 근거의 수준 B, 기술분류 II-a, 혈장: 근거의 수준 D, 기술분류 II-a)(1인)이었다.

신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제10항에 의거 "PIK3CA 동반진단 검사 [실시간 중합효소연쇄반응법]"에 대한 소위원회 검토 결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2021.3.26.).

동 기술은 폐경 후 여성 및 남성의 진행성 유방암 환자 중 호르몬수용체 양성, 사람상피세포성장인자수용체2 음성인 환자를 대상으로 유방 종양 조직 검체 및 혈장 검체(조직 검체를 얻기 어려운 경우)를 사용하여 표적치료제인 PIQRAYⓡ (alpelisib) 처방 대상 환자를 선별하는데 있어 안전성 및 유효성이 있는 기술로 심의하였다(근거의 수준: 조직 검체 B, 혈장 검체 D).

신의료기술평가위원회의 심의결과는 소위원회의 검토결과와 함께 2021년 4월 8일 보건복지부장관에게 보고되었으며, 2021년 7월 14일 공표되었다(2021.7.14).

키워드

포스파티딜이노시톨 3-키나아제; 피크레이; 알펠리십; 동반진단; 실시간 중합효소연쇄반응; 안전성; 유효성
PIK3CA, PIQRAY; Alpelisib; Companion Diagnositc; Real-Time PCR; Safety; Effectiveness

원문 및 링크아웃 정보

등재저널 정보