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다공성 폴리머를 이용한 혈액관류요법

Hemoperfusion with Porous Polymer Beads

신의료기술평가 보고서 2021년 1권 42호 p.1 ~ 217
신채민, 김수진, 박주연, 신해원, 이월숙,
소속 상세정보
신채민 ( Shin Chae-Min ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
김수진 ( Kim Soo-Jin ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
박주연 ( Park Joo-Yeon ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
신해원 ( Shin Hae-Won ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
이월숙 ( Lee Worl-Sook ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency

Abstract

신청기술 : 다공성 폴리머를 이용한 혈액관류요법

다공성 폴리머를 이용한 혈액관류요법(Hemoperfusion with Porous Polymer Beads)은 패혈증, 패혈성 쇼크 환자를 대상으로 고투과성인공신장기에 다공성 폴리머를 장착한 후 혈액관류를 시행하여 혈액 내 유리된 사이토카인을 흡착하여 제거하기 위한 기술로서, 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 2020년 9월 22일 신청되었다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영
2021년 제1차 신의료기술평가위원회(2021.1.22.)는 유사안건인 ‘폴리에틸렌이민(PEI)과 헤파린이 이식된 AN69 멤브레인을 이용한 혈액관류요법 및 지속적 신대체요법’과 동일한 소위원회(신장내과 3인, 감염내과 2인, 응급의학과(중환자의학) 1인, 근거기반의학 1인)를 통해 안전성 및 유효성에 대해 평가하도록 심의하였다.

소위원회는 2021년 2월 22일부터 2021년 4월 21일까지 총 3회의 회의를 통해 선택된 연구의 결과에 따라 동 기술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2021년 제5차 신의료기술평가위원회(2021.5.28.)에서 해당 내용을 토대로 동 기술을 최종 심의하였다.


다공성 폴리머를 이용한 혈액관류요법 평가

평가목적
다공성 폴리머를 이용한 혈액관류요법(Hemoperfusion with Porous Polymer Beads)은 패혈증, 패혈성 쇼크 환자를 대상으로 고투과성인공신장기에 다공성 폴리머를 장착한 후 혈액관류를 시행하여 혈액 내 유리된 사이토카인을 흡착하여 제거하기 위한 기술로, 본 평가의 목적은 동 기술의 안전성 및 유효성을 확인하는데 있다.

평가방법
동 기술의 평가는 체계적 문헌고찰을 통해 진행하였다. 안전성은 시술 관련 부작용 및 이상반응으로 평가하였으며, 유효성은 사망률 및 재원기간 감소, 사이토카인 수준, 장기기능회복, 혈역학적 상태 변화를 지표로 평가하였다.

문헌검색은 KoreaMed를 포함한 5개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 국내외 문헌 데이터베이스에서 검색된 문헌은 총 1,888편(모두 국외문헌)이었으며, 수기 검색된 문헌 2편을 포함하여 총 1,890편이 확인되었다. 이 중 중복 검색 문헌 730편을 제외한 1,160편을 대상으로 선택 및 배제 기준을 적용하여 총 36편의 연구(37편의 문헌)이 최종 평가에 포함되었다.

문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회 및 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 질 평가 결과와 근거의 수준을 선정하여 평가결과를 기술하였다.

평가결과
동 기술의 안전성 및 유효성은 총 36편(무작위배정임상시험연구 2편, 후향적 코호트 연구 2편, 비동시적 코호트 연구 2편, 증례연구 15편, 증례보고 15편)의 연구에 근거하여 체계적 문헌고찰을 통해 평가하였다.

안전성
동 기술의 안전성은 총 33편의 연구(무작위배정임상시험연구 2편, 비동시적코호트연구 1편, 증례연구 15편, 증례보고 15편)에서 시술 관련 부작용 및 이상반응으로 평가하였다.

무작위배정임상시험연구 2편 중 1편에서는 시술 관련 부작용 및 이상반응이 발생하지 않았음을 보고한 반면, 나머지 1편에서는 이상반응의 경우 중재군, 비교군에서 각각 53건, 48건이 발생하였으며, 중대한 이상반응의 경우 각각 26건, 15건이 발생하였음을 보고하였다. 이 중 기기 관련 중대한 이상반응일 가능성이 높은 경우는 1건(중재군)으로 혈소판 수치 감소가 발생하였음을 보고하였다. 1회 이상의 중대한 이상반응이 발생한 환자 수는 중재군에서 53%(25/47명), 비교군에서 24%(12/50명)으로 보고하였다. 코호트 연구 1편에서 시술 관련 이상반응은 관찰되지 않았다.

단일군연구 30편 중 28편에서는 시술 관련 부작용 및 이상반응이 발생하지 않았음을 보고하였다. 나머지 2편 중 1편(Paul et al, 2021)에서는 기기관련 이상반응 및 부작용은 관찰되지 않았으나, 45명 중 1명의 환자에서 헤파린을 사용하지 않은 기간에 기기에 혈전이 형성되어 치료를 중단하였고, 1명에서 심실 빈맥으로 amiodarone을 투약하였음을 보고하였다. 다른 1편(Lother et al., 2019)에서는 4명 중 1명(25%)에서 출혈이 발생하였으나 해당 환자의 특성 상 초기부터 패혈증으로 인한 응고 장애가 있었음을 보고하였다.

이에 소위원회는 동 기술의 안전성에 대해 무작위배정임상시험연구 1편에서 중재군에서 중대한 이상반응이 더 많이 나타났다는 보고가 있었으나 임상 프로토콜이나 문헌상에서 중대한 이상반응의 구체적인 정의를 확인할 수 없어 정확하게 판단하기는 어렵다는 의견이었다. 다만, 그 외 대부분의 문헌들에서 부작용 및 이상반응이 관찰되지 않았거나 동 기술이 시행되는 환자에서 일반적으로 나타날 수 있는 이상반응에 해당하므로 안전성은 수용가능한 수준이라는 의견이었다.

유효성
동 기술의 유효성은 총 6편의 연구(무작위배정임상시험연구 2편, 후향적코호트 연구 2편, 비동시적코호트연구 2편)에 근거하여 사망률 및 재원기간 감소, 사이토카인 수준, 장기기능회복, 혈역학적 상태 변화로 평가하였다.

사망률 및 재원기간 감소에 대해 총 6편(무작위배정임상시험연구 2편, 후향적코호트연구 2편, 비동시적코호트연구 2편)에서 보고하였다. 무작위배정임상시험연구 2편 중 군 간 통계적 차이를 제시한 문헌은 1편이었으며, 이 1편에서는 중재군의 60일 사망률이 비교군보다 유의하게 높았으나 치료 중 사망률, 28일 사망률은 두 군간 차이가 유의하지 않았다. 코호트 연구 4편 중 2편에서 두 군간 유의한 차이가 보고되었으며, 2편 모두에서 중재군의 28일 사망률이 비교군보다 유의하게 낮았다. 이 중 1편에서는 병원 내 사망률도 중재군이 비교군보다 유의하게 낮았으며, Kaplan-Meier 생존 분석 결과 두 군간 생존시간에 유의한 차이가 있음을 보고하였다. 그 외 2편 중 1편에서는 통계치를 보고하지 않았으며, 다른 1편에서는 군 간 유의한 차이가 없었다. 추적관찰 1년 시점에서 생존율을 보고한 1편의 연구에서 중재군의 1년 생존율, 28일 생존자 중 1년 생존율 및 Kaplan-Meier 생존 분석 결과 생존시간에 있어 두 군간 유의한 차이는 보고되지 않았다. 사망률을 보고한 6편의 연구 중 3편의 연구에서 생존 위험비 또는 사망 오즈비를 보고하였다. 생존 위험비를 보고한 1편의 코호트 연구에서 중재시술은 생존에 영향을 미치는 유의한 요인으로 위험비는 0.59로 보고되었고, 동일 연구에서 사망 오즈비는 0.37으로 통계적으로 유의한 영향요인으로 보고하였다. 그 외 2편의 연구에서 중재시술은 생존 또는 사망에 유의한 영향을 미치는 요인이 아니었다. 재원기간은 코호트 연구 3편 중 1편에서 병원 재원기간, 중환자실 재원기간 모두 중재군이 비교군보다 유의하게 짧았으나 다변수 분석(경쟁위험분석)에서는 두 군간 차이가 유의하지 않았다.

사이토카인 수준에 대해 1편의 무작위배정임상시험연구에서 IL-6, IL-8, IL-10, IL-1ra 수준은 중재군과 비교군 간 차이가 유의하지 않았음을 보고하였다.

장기기능회복(종합지표, 신장기능, 염증수준)에 대해 총 3편(무작위배정임상시험연구 1편, 후향적 코호트 연구 1편, 비동시적 코호트 연구 2편)의 문헌에서 보고하였다. 무작위배정임상시험연구 1편에서 종합지표점수, 신장기능, 염증수준에서 두 군간 유의한 차이는 없었다. 종합지표점수 및 염증수준을 보고한 코호트연구 2편 중 1편에서 두 군간 차이는 없었으나, 다른 1편에서는 중재군에서만 치료 후 종합지표점수, 염증수준이 유의하게 감소하였음을 보고하였다.

혈역학적 상태 변화(평균동맥압, 혈관수축제 사용량)에 대해 총 4편(무작위배정임상시험연구 1편, 후향적 코호트연구 1편, 비동시적 코호트 연구 2편)의 문헌에서 보고하였다. 무작위배정임상시험연구 1편에서 평균동맥압의 군간 차이는 유의하지 않았고, 혈관수축제 사용량의 경우 중재군에서만 유의한 감소를 보고하였다. 코호트 연구 2편에서 혈관수축제 사용량의 군 간 차이는 유의하지 않았으나, 2편 중 1편에서는 중재군에서만 혈관수축제 사용량의 유의한 감소를 보고하였다. 혈관수축제 사용 기간을 보고한 1편의 비동시적코호트연구에서는 중재군의 혈관수축제 사용 기간이 비교군보다 유의하게 짧았음을 보고하였다.

이에 소위원회는 일차지표인 사망률 및 재원기간 감소와 관련하여, 무작위배정임상시험연구 1편(Schadler et al., 2017)에서 단변수 분석 결과에서는 중재군이 좋지 않은 결과를 보였음에도 다변수 분석 결과를 추가하여 군간 차이가 없다고 결론 내린 것은 환자 모집 시 군간 동질성이 충분히 확보되었는지 신뢰하기 어렵고, 위험비의 경우 시간에 따른 생존유무가 핵심이므로 로지스틱회귀분석 결과는 크게 중요하지 않으며 콕스비례위험분석 결과를 중점적으로 해석하는 것이 적절하다는 의견이었다. 아울러 문헌 간 이질성이 커 메타분석은 크게 의미가 없을 것으로 판단되며, 전체적인 결과를 보았을 때 통계적으로는 군간 차이가 없는 수준으로 판단할 수 있다는 의견이었다. 임상적 측면에서 동 평가의 일차결과지표인 사망률 및 재원기간 감소 지표에서 RCT 2편 모두 군간 유의한 차이가 보고되지 않았고, 특히 2편 중 1편에서는 단변수 분석 시 중재군에서의 결과가 더 부정적으로 나타났으며, 코호트 연구 4편에서도 통계적 유의성이 있다는 결과와 차이가 없다는 결과가 혼재되어 있고 결과의 방향성도 일관되지 않아 아직까지는 동 기술의 유효성을 판단하기 어렵다는 의견이었다. 특히 비동시적 코호트 연구의 경우 연구 수행 시 중재군에 대한 연구자의 선제적 치료(alert management)에 따른 비뚤림을 배제하기 어렵고 두 군에게 제공된 표준적 치료의 수준도 연구 시점(환자 모집 시점)에 따라 차이가 있을 수 있다는 점을 고려할 때 동 기술의 유효성을 판단하기에는 근거가 부족하다는 의견이었다. 또한, 그 외 의료결과 지표에서도 비교 연구 대부분에서 군간 차이가 없거나 통계적 유의성이 보고되지 않았으므로 유효성을 판단하기 어렵다는 의견이었다. 특정 연구(Schadler et al., 2017)에서는 동 평가의 결과지표로 선정하지는 않았으나 중재군의 의료결과(알부민 수치 등)가 더 낮게 나타나 중환자에서 동 기술을 적용하는데 있어 우려가 된다는 소수의 의견도 있었다.

소위원회는 기술의 특성상 대상자 모집 및 비교연구 수행이 어렵다는 점을 감안하더라도, 유사한 수준의 패혈증/패혈성 쇼크 환자를 모집하는 것 자체가 불가능한 것은 아니며, 비교임상시험을 통하여 사망률 및 재원기간 감소에 대한 결과제시가 어렵다면 장기기능회복 등 이차 지표에 대한 결과를 명확히 비교하여 간접적으로나마 동 기술의 효과를 확인할 수 있어야 한다는 의견이었다.

결론
따라서, 소위원회는 현재 문헌적 근거와 전문가 의견을 바탕으로 다음과 같이 검토결과를 제시하였다.

동 기술은 패혈증, 패혈성 쇼크 환자를 대상으로 고투과성인공신장기에 다공성 폴리머를 장착한 후 혈액관류를 시행하여 혈액 내 유리된 사이토카인을 흡착하여 제거하는 데 있어, 안전성은 수용 가능한 수준이나 유효성을 판단하기에는 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술로 평가하였다(근거의 수준 C, 기술분류 Ⅱ-a).

신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조 제10항에 의거 ‘다공성 폴리머를 이용한 혈액관류요법’에 대한 소위원회 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2021.5.28.)

다공성 폴리머를 이용한 혈액관류요법은 패혈증, 패혈성 쇼크 환자를 대상으로 고투과성인공신장기에 다공성 폴리머를 장착한 후 혈액관류를 시행하여 혈액 내 유리된 사이토카인을 흡착하여 제거하는 데 있어 안전성은 수용 가능하나, 유효성을 판단하기에는 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술로 심의하였다(근거의 수준 C, 기술분류 Ⅱ-a).

신의료기술평가위원회 심의결과는 소위원회 검토결과와 함께 2021년 6월 14일 보건복지부 장관에게 보고하였다.

키워드

다공성 폴리머; 혈액관류요법; 안전성; 유효성
Porous Polymer Beads; Hemoperfusion; Safety; Effectiveness

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