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열처리된 우유/계란을 이용한 경구면역요법

Oral Immunotherapy using Heated Milk/Egg

신의료기술평가 보고서 2022년 1권 1호 p.1 ~ 200
신채민, 김수진, 박은지, 신해원, 김진호, 이월숙,
소속 상세정보
신채민 ( Shin Chae-Min ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
김수진 ( Kim Soo-Jin ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
박은지 ( Park Eun-Ji ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
신해원 ( Shin Hae-Won ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
김진호 ( Kim Jin-Ho ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
이월숙 ( Lee Worl-Sook ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency

Abstract

신청기술 : 열처리된 우유/계란을 이용한 경구면역요법

열처리된 우유/계란을 이용한 경구면역요법(Oral Immunotherapy using Heated Milk/Egg)은 우유 및/또는 계란 알레르기를 진단받은 환자를 대상으로 우유와 계란 알레르기의 치료(면역 반응 둔화, 내성 획득)를 위해 병원에서 열처리된 우유/계란으로 유발시험을 하여 반응이 나타나지 않는 용량을 확인 후, 가정에서 해당 용량부터 계속적으로 섭취 및 용량을 늘려나가는 기술로, 의료법 제53조 및 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조의 규정에 따라 2021년 7월 20일 ‘구운 식품 알레르겐 면역요법, 경구’의 기술명으로 신청되었다. 이후 소위원회는 신청자가 제출한 조리방법에 해당하는 구운(baked) 빵 외에도 열처리된 형태의 우유/계란의 식품을 모두 평가범위로 포함하기로 한 점과 신청자가 제시한 의견을 고려하여 기술명을 ‘열처리된 우유/계란을 이용한 경구면역요법(Oral Immunotherapy using Heated Milk/Egg)’으로 변경하였다.


신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

2021년 제8차 신의료기술평가위원회(2021. 8. 27.)는 동 기술이 현재 건강보험요양급여비용 목록에 등재되어 있지 않은 새로운 기술로 소아청소년과 3인, 내과(알레르기) 3인, 가정의학과 1인, 근거기반의학 1인의 총 8인의 전문가로 구성된 소위원회를 통해 안전성 및 유효성에 대해 평가하도록 심의하였다.

소위원회는 2021년 11월 4일부터 2022년 1월 11일까지 총 3회의 회의를 통해 선택된 연구의 결과에 따라 동 기술을 평가하고 검토결과를 제출하였으며, 2022년 제1차 신의료기술평가위원회(2022. 1. 28.)에서 해당 내용을 토대로 동 기술의 안전성 및 유효성 평가 결과를 최종 심의하였다.


열처리된 우유/계란을 이용한 경구면역요법 평가

평가목적

열처리된 우유/계란을 이용한 경구면역요법은 우유와 계란 알레르기를 진단받은 환자를 대상으로 우유와 계란 알레르기의 치료(면역 반응 둔화, 내성 획득)를 위해 병원에서 열처리된 우유/계란으로 유발시험을 하여 반응이 나타나지 않는 용량을 확인 후, 가정에서 해당 용량부터 계속적으로 섭취 및 용량을 늘려나가는 기술로, 본 평가의 목적은 동 기술의 안전성 및 유효성을 확인하는데 있다.


평가방법

동 기술의 평가는 체계적 문헌고찰을 통해 진행하였다. 안전성은 시술 관련 부작용 및 이상반응, 응급 약물 투여 횟수로 평가하였으며, 유효성은 임상적 지표, 면역학적 지표, 삶의 질을 지표로 평가하였다.

문헌검색은 KoreaMed를 포함한 5개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 문헌 검색을 통해 총 937편(국내 문헌 1편, 국외 문헌 936편)을 확인하였으며, 중복 검색 문헌 264편을 제외한 673편을 대상으로 선택 및 배제 기준을 적용하여 총 19편의 문헌이 최종 평가에 포함되었다.

문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회 및 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 질 평가 결과와 근거의 수준을 선정하여 평가결과를 기술하였다.

평가결과

동 기술의 안전성 및 유효성은 총 18건(비교임상시험 6편, 코호트연구 4편, 전후연구 5편, 증례연구 2편, 증례보고 1편)의 연구(문헌 19편)에 근거하여 체계적 문헌고찰을 통해 평가하였다. 열처리된 우유를 이용한 경구면역요법을 수행한 연구는 총 10편, 열처리된 계란을 이용한 경구면역요법을 수행한 연구는 총 8건(문헌 9편)이었다.

안전성

열처리된 우유를 이용한 경구면역요법

열처리된 우유를 이용한 경구면역요법의 안전성은 총 10편(비교연구 5편, 단일군 연구 5편)에 근거하여 시술 관련 부작용 및 이상반응, 응급 약물 투여 횟수로 평가하였다.

시술 관련 부작용 및 이상반응은 총 10편(RCT 2편, 비무작위배정연구 2편, 코호트연구 1편, 전후연구 3편, 증례연구 2편)에서 보고하였다. 비교연구 5편 모두 중재군에서 부작용 및 이상반응이 발생했고, 이 중 1편의 문헌에서 보고한 섭취수 기준 발생률은 중재군 42.1%, 비교군 1.8%였다. 중증의 부작용 및 이상반응은 5편 중 3편에서 보고하였다. 3편 중 1편에서 보고한 섭취수 기준 발생률은 중재군 0.04%, 비교군 0.02%였다. 1편의 RCT 연구에서 이상반응의 중증도는 군간 차이가 유의하지 않았으나, 중재군과 비교군의 이상반응 발생률비(Incidence rate ratio, IRR)는 증량기 15.1 (95% CI: 0.4 ~ 0.5), 유지기 67 (95% CI: 0.3 ~ 0.4)로 유의한 차이가 있었다. 단일군 연구 5편 중 4편에서 중증을 포함한 시술 관련 부작용 및 이상반응이 발생하였다. 4편 중 섭취수를 기준으로 보고한 1편의 연구에서는 총 섭취의 8.1%에서 부작용 및 이상반응이 발생했고, 중증의 이상반응은 1건(0.02%)이었다. 시술 관련 부작용 및 이상반응으로 인한 치료 중단은 총 5편의 연구에서 2.4 ~ 57.1%로 보고하였다.

응급 약물 투여 횟수는 총 7편(RCT 1편, 비무작위배정연구 2편, 전후연구 3편, 증례연구 1편)에서 보고하였다. 비교연구 3편 중 2편에서 응급 약물이 투여되었고, 에피네프린은 섭취수 기준 0.1%, 대상자수 기준 12.9 ~ 20%에서 투여되었다. 1편의 RCT 연구에서 군 간 약물 투여를 비교하였으며, IRR 11.4로 통계적으로 유의한 차이가 있었다. 단일군 연구 4편 모두 응급 약물이 투여되었고, 에피네프린은 4편 중 3편에서 섭취수 기준 0.02%, 대상자수 기준 1.6 ~ 21.4%에서 투여되었다고 보고하였다.


열처리된 계란을 이용한 경구면역요법

열처리된 계란을 이용한 경구면역요법의 안전성은 총 8건의 연구(비교연구 5건, 단일군 연구 3건)에 근거하여 시술 관련 부작용 및 이상반응, 응급 약물 투여 횟수로 평가하였다.

시술 관련 부작용 및 이상반응은 총 8편(RCT 1편, 비무작위배정연구 1편, 코호트연구 3편, 전후연구 2편, 증례보고 1편)에서 보고하였다. 비교연구 5편 모두 중재군에서 부작용 및 이상반응이 발생했으며, 이 중 섭취수 기준 발생률은 3편에서 중재군 0.7 ~ 7.4%였고, 이 중 1편에서 중재군의 발생률이 비교군보다 유의하게 높았다. 중증의 부작용 및 이상반응으로 5편 중 3편에서 아나필락시스가 발생했고, 이 중 1편에서 섭취수 기준 발생률을 0.01%로 보고하였다. 부작용 및 이상반응으로 인한 치료중단은 3편의 연구에서 2.6 ~ 9.5%로 보고하였다. 단일군 연구 3편 중 1편에서 시술관련 부작용 및 이상반응이 발생하지 않았으나 다른 1편에서는 대상자의 14.1%에서 부작용 및 이상반응이 발생했고, 8.7%의 대상자가 이로 인해 치료를 중단했음을 보고하였다. 나머지 1편의 증례보고에서는 경증의 부작용 및 이상반응은 빈번하게 발생했고, 아나필락시스는 3회 발생하였으나 3회 모두 열처리가 덜 된 계란 섭취, 우발적인 계란 섭취로 인한 것으로 보고하였다.

응급 약물 투여 횟수는 총 6편(RCT 1편, 비무작위배정연구 1편, 코호트 연구 2편, 전후연구 1편, 증례보고 1편)에서 보고하였다. 응급약물을 투약한 비교연구 4편 중 3편에서 에피네프린은 투여되지 않았으나, 다른 1편에서는 1명(2.6%)에서 에피네프린과 스테로이드를 투약했음을 보고하였다. 단일군 연구 2편 중 전후연구 1편에서 에피네프린은 투여되지 않았으며, 섭취수 기준 투약률은 항히스타민제 5.8%, 스테로이드 7.2%, β2-작용제 2.9%로 보고하였다. 나머지 1편의 증례연구에서는 에피네프린과 항히스타민제를 각각 1회씩 투여했다.

이에 소위원회는 열처리된 우유/계란을 이용한 경구면역요법의 안전성에 대해 동 기술이 안전하다는 의견(5인)과 현재 수준으로 안전성을 판단하기에는 연구결과가 부족하여 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술이라는 의견(1인)으로 이견이 있었다.

다수 의견(5인)은 평가에 선택된 연구에서 대부분의 이상반응이 경증 ~ 중등증으로 보고하였고, 질 평가 결과 1++로 잘 설계된 RCT 연구 1편(Dantzer et al., 2021)에서 중증의 이상반응 발생률이 섭취수 기준 중재군 0.04%, 대조군 0.02%로 유사한 수준으로 보고하였으므로 안전성은 수용 가능하다는 의견이었다. 또한 음식 알레르기 환자의 외래 진료 빈도는 매우 높을 뿐만 아니라, 소아 및 청소년의 경우 단체 생활(급식) 등으로 의도치 않게 우유 및 계란을 섭취하거나 백신 접종에 어려움을 겪는 등 일상 생활에 지장을 주는 질환으로 임상적 관점에서 알레르기 치료는 미충족 요구(unmet need)가 매우 큰 영역으로 판단된다는 의견이었다. 또한 임상에서 면역요법을 시도할 때 보호자에게 치료에 대한 교육을 충분히 제공한 후 이상반응 발생 가능성 및 응급상황에 대한 대처 등을 종합적으로 고려한 후 치료를 결정하므로 동 기술로 인한 효과가 위해보다 클 것으로 판단할 수 있다는 의견이었다.

추가로 가정에서 식품 섭취 시 발생하는 응급 상황 대처와 관련하여, 면역치료는 치료 시작 전 보호자와 환자에게 충분한 교육이 제공되며 응급 상황에 사용할 수 있도록 약물을 함께 처방하고, 의료진과 환자/보호자가 지속적으로 의견을 교환하며 치료를 진행하는 과정이라는 의견이었다. 프로토콜의 표준화와 관련하여, 면역요법은 정해진 용량을 처방하는 것이 아니라 환자에 따라 수용 가능한 용량부터 최대 목표 용량까지 점차 증량하는 방식이므로 단일화된 조리 방법 및 용량으로 표준화하기는 어렵다는 의견이었다. 주사 또는 설하 면역요법 시에도 사용하는 제품에 따라 구체적인 프로토콜이 상이하며, 환자가 견딜 수 있는 용량부터 시작하여 증량기, 유지기를 포함하는 프로토콜이라면 동일한 원리의 면역치료로 간주하는 것이 적절하다는 의견이었다.

따라서 안전성 결과를 임상적 측면에서 검토 시 ⅰ) 중재시술로 인한 사망은 보고되지 않았고 대부분의 부작용 및 이상반응이 경증 ~ 중증도였다는 점, ⅱ) 비교군 연구에서 회피요법 및 위약대조군에 비해 중재군에서 부작용 및 이상반응이 많이 발생했지만, 임상에서 주사 면역 치료 시 아나필락시스와 같은 중증의 이상반응이 발생하더라도 응급 처치 후 환자가 회복될 경우 면역 치료를 유지한다는 점, ⅲ) 임상에서 면역요법은 주로 중증의 알레르기 환자에서 증상 개선을 위해 이상반응 발생과 응급약물인 에피네프린을 사용할 가능성을 고려하여 시작한다는 점을 고려하면 안전성은 수용 가능한 수준이라는 의견이었다.

소수 의견(1인)으로 동 기술의 안전성 결과 평가 시 논의된 전문가 의견은 근거의 수준이 높지 않다는 점과 체계적 문헌고찰에서 도출된 문헌적 근거를 고려할때, 일반적인 우유/계란 알레르기 환자에서 동 기술을 보편적으로 사용하기에는 동 기술로 인한 효과가 위해보다 확연히 크다고 판단할 수 없으므로 안전성을 수용하기 어렵다는 의견이 제시되었다.

유효성

열처리된 우유를 이용한 경구면역요법

열처리된 우유를 이용한 경구면역요법의 유효성은 총 8건의 연구(비교연구 5건, 단일군 연구 3건)에 근거하여 임상적 지표, 면역학적 지표, 삶의 질로 평가하였다.

임상적 지표는 총 7편(RCT 2편, 비무작위배정연구 2편, 코호트연구 1편, 전후연구 2편)에서 보고하였다. 비교연구 5편 중 3편에서 중재군의 치료 성공률이 비교군보다 유의하게 높았고, 이 중 1편의 연구에서 열처리되지 않은 우유 내성 획득의 오즈비는 5.8, 열처리된 우유/치즈 내성 획득의 오즈비는 2.8로 중재군에서 내성획득이 비교군보다 유의하게 많았다. 섭취량은 비교연구 1편에서 중재군에서만 유의하게 증가했음을 보고하였다. 단일군 연구 2편 중 1편에서 치료 후 섭취량이 치료전보다 유의하게 증가했다.

면역학적 지표는 총 7편(RCT 2편, 비무작위배정연구 2편, 코호트연구 1편, 전후연구 2편)에서 보고하였다. 비교연구 5편 중 피부단자검사(skin prick test, SPT) 결과를 보고한 3편의 경우, 이 중 1편에서 중재군의 변화량이 비교군보다 유의하게 컸고, 나머지 2편에서는 중재군에서만 유의하게 개선되었다. 혈청학적 검사(sIgE, sIgG4, sIgG) 결과는 5편 모두 중재군에서 유의하게 개선되었다. 단일군 연구 2편 중 1편에서는 중재군의 sIgE, sIgG4, sIgG가 모두 치료 후 유의하게 개선되었으며, 나머지 1편에서는 SPT, sIgE가 감소했으나 통계적 유의성은 보고하지 않았다.

삶의 질은 1편의 비교연구(RCT 1편)에서 중재군에서 총점 및 일부 하위 영역 점수가 유의하게 개선되었고, 식품 알레르기 관련 삶의 질(Food Allergy Quality Of Life-Child Form, FAQOL-CF)의 총점이 개선된 환자의 비율은 중재군이 비교군보다 유의하게 높았다.

열처리된 계란을 이용한 경구면역요법

열처리된 계란을 이용한 경구면역요법의 유효성은 총 7건의 연구(비교연구 5건, 단일군 연구 2건)에 근거하여 임상적 지표, 면역학적 지표, 삶의 질로 평가하였다.

임상적 지표는 총 7편의 연구(RCT 1편, 비무작위배정연구 1편, 코호트 연구 3편, 전후연구 2편)에서 보고하였다. 비교연구 5편 모두 중재군의 치료 성공률이 비교군보다 높았고, 이 중 4편은 중재군이 비교군보다 유의하게 높았다. 증상개선과 섭취량을 보고한 1편의 비교연구에서는 중재군에서만 유의한 개선을 보고하였다. 단일군 연구 2편 모두 치료 후 중재군의 섭취량이 치료 전보다 증가했으며, 이 중 1편에서 통계적으로 유의한 개선임을 보고하였다.

면역학적 지표는 총 6편(RCT 1편, 비무작위배정연구 1편, 코호트 연구 2편, 전후연구 2편)에서 보고하였다. 비교연구 4편 중 SPT 결과를 보고한 1편의 연구에서 치료 전후 변화는 두 군에서 모두 유의하지 않았다. 혈청학적 검사(sIgE, sIgG, sIgG4) 결과는 비교연구 5편 중 4편에서 중재군의 유의한 개선을 보고하였다. 단일군 연구 1편에서는 치료 후 SPT 팽진 직경이 치료 전보다 감소하였으나 통계적 유의성은 보고하지 않았다. 혈청학적 검사 중 sIgE를 보고한 단일군 연구 2편에서 치료 전후 유의한 변화는 보고되지 않았으며, sIgG4는 단일군 연구 1편에서 치료 후 유의하게 증가하였다.

삶의 질에 대해 보고한 문헌은 확인되지 않았다.

이에 소위원회는 열처리된 우유/계란을 이용한 경구면역요법의 유효성에 대해 대부분의 비교연구에서 임상적 지표 및 면역학적 지표에 있어 동 기술을 적용한 중재군에서 회피요법, 위약을 사용한 비교군보다 유의하게 개선된 결과를 보고하고 있으므로 열처리된 우유와 계란를 이용한 경구면역요법은 알레르기 치료(면역 반응 둔화, 내성획득)에 있어 유효한 기술이라는 의견이었다. 추가로 동 기술의 특성상 환자 모집 및 전향적인 무작위배정임상시험연구의 수행이 어려워 선택된 문헌의 대상자 수가 비교적 많지 않더라도, 현재 보고된 문헌적 근거 수준으로 유효성은 수용 가능하다는 의견이었다.

근거의 수준은 선택 문헌 중 질 평가 결과 1++, 1+인 연구에 근거하여 결론을 도출하였으므로 근거의 수준 B가 적절하다는 의견(4인)과 동 기술을 직접 표적 모집단에 적용하기 어렵고 코호트 연구, 단일군 연구도 다수 포함되어 있으므로 근거의 수준 C가 적절하다는 의견(2인)으로 이견이 있었다. 연구단계 의료기술 등급은 표준적 치료(회피요법)로도 일부 환자에서 자연관해가 이루어진다는 보고가 있어 대체기술이 전무하다고 보기는 어려우므로 기술분류 Ⅱ-a가 적절하다는 의견이었다.

결론

따라서, 소위원회는 현재 문헌적 근거와 전문가 의견을 바탕으로 다음과 같이 검토결과를 제시하였다.

(1안-5인) 동 기술은 우유 및/또는 계란 알레르기를 진단받은 환자를 대상으로 우유와 계란 알레르기의 치료(면역 반응 둔화, 내성 획득)에 있어 안전성 및 유효성이 있는 기술로 평가하였다(근거의 수준 B(4인), C(1인)).

(2안-1인) 동 기술은 우유 및/또는 계란 알레르기를 진단받은 환자를 대상으로 우유와 계란 알레르기의 치료(면역 반응 둔화, 내성 획득)에 있어 유효성은 수용가능하나 안전성을 판단하기에는 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술로 평가하였다(근거의 수준 C, 기술 분류Ⅱ-a).

신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조제10항에 의거 ‘열처리된 우유/계란을 이용한 경구면역요법’에 대한 소위원회 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2022. 1. 28.).

열처리된 우유/계란을 이용한 경구면역요법은 우유 및/또는 계란 알레르기를 진단받은 환자를 대상으로 우유와 계란 알레르기의 치료(면역 반응 둔화, 내성 획득)에 있어 안전성 및 유효성이 있는 기술이다(근거의 수준B).

신의료기술평가위원회 심의결과는 소위원회 검토결과와 함께 2022년 2월 10일 보건복지부장관에게 보고되었으며, 2022년 3월 10일 개정?고시되었다(보건복지부 고시 제2022-63호, 2022. 3. 10.).

키워드

우유 알레르기; 계란 알레르기; 경구면역요법; 안전성; 유효성
Milk Allergy; Egg Allergy; Oral Immutherapy; Safety; Effectiveness

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