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상동 재조합 결핍 검사 [차세대염기서열분석법]

Homologous recombination deficiency test [Next Generation Sequencing]

신의료기술평가 보고서 2022년 1권 2호 p.1 ~ 185
신채민, 박주연, 홍연아, 김진호, 이월숙,
소속 상세정보
신채민 ( Shin Chae-Min ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
박주연 ( Park Joo-Yeon ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
홍연아 (  ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
김진호 ( Kim Jin-Ho ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
이월숙 ( Lee Worl-Sook ) - National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency

Abstract

신청기술 : 상동 재조합 결핍 검사 [차세대염기서열분석법]

상동 재조합 결핍 검사 [차세대염기서열분석법](Homologous recombination deficiency test [Next Generation Sequencing])은 난소암 환자를 대상으로 Poly ADP ribose polymerase (PARP) 억제제 치료 대상을 선별하기 위하여 종양조직에서 상동 재조합 결핍 유무를 차세대염기서열분석법(Next Generation Sequencing, NGS)으로 정성 보고하는 검사로, 2021년 6월 25일 신의료기술평가 신청되었다.

신의료기술평가위원회 및 소위원회 운영

동 기술에 대해 2021년 제7차 신의료기술평가위원회(2021.7.23.)에서는 신의료기술 평가대상으로 판단하고, 소위원회를 구성하여 안전성·유효성에 대해 평가하도록 심의하였다.

부인과 1인, 유방외과 1인, 혈액종양내과(종양) 2인, 진단검사의학과 2인, 근거기반의학 1인, 총 7인의 전문가로 구성된 소위원회는 선택된 연구의 결과에 따라 안전성 및 유효성을 평가하였다. 2022년 제1차 신의료기술평가위원회(2022.1.28.)에서는 이를 토대로 동 기술의 안전성 및 유효성 평가결과를 최종 심의하였다.


상동 재조합 결핍 검사 [차세대염기서열분석법]


평가목적

동 기술은 난소암 환자를 대상으로 PARP 억제제 치료 대상을 선별하기 위하여 종양조직에서 상동 재조합 결핍 유무를 차세대염기서열분석법으로 정성 보고하는 검사로, 본 평가의 목적은 동 기술의 안전성 및 유효성을 평가하는데 있다.

평가방법

동 기술의 안전성 및 유효성 평가는 체계적 문헌고찰을 통해 관련 문헌 검토 방식으로 진행하였다. 동 기술의 유효성은 검사 정확성과 치료결과에의 영향 지표로 확인하였다.

문헌검색은 KoreaMed를 포함한 5개 국내 데이터베이스와 Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 문헌검색전략을 통해 검색된 문헌과 수기검색을 통해 확인한 문헌(총 1,441편)을 토대로 선택 및 배제기준을 적용한 결과, 평가에 최종 선택된 문헌은 총 18편이었다.

문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회 및 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였다. 문헌의 질 평가는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network의 도구를 이용하였으며, 이에 따라 질 평가 결과와 근거의 수준을 선정하여 평가결과를 기술하였다.

평가결과

동 기술의 평가는 체계적 문헌고찰을 통해 총 18편의 문헌에 근거하여 안전성과 유효성을 검토하였으며, 연구설계는 코호트연구 17편, FDA 임상시험보고서 1편으로 질 평가 결과는 연구의 설계 및 수행에 있어 비뚤림 없이 타당성 있게 평가하였는지 등을 고려하여 코호트연구 17편 모두 ‘2+’로 평가하였다.

안전성

동 기술은 체외진단검사로 환자의 종양 검체를 채취하여 체외에서 이루어지므로 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않아 검사 수행에 따른 안전성에는 문제가 없는 것으로 평가하였다.

유효성

동 기술의 유효성은 총 18편(코호트 연구 17편, FDA 임상시험보고서 1편)을 근거로 검사 정확성(민감도, 특이도, ROC, AUC 등)과 치료결과에의 영향(약제 반응률, 생존율 등)으로 평가하였다. 평가에 포함된 문헌들은 모두 유사의료기술을 활용한 것으로, 신청기술을 활용한 문헌은 확인되지 않았다. 이에 따라 소위원회는 신청기술의 검사 정확도를 확인하기 위하여 신청자로부터 유사의료기술(Myriad사의 myChoiceⓡ CDx)과의 비교 결과를 제출받아 함께 검토하였다.

검사 정확성은 동료심사를 거치지 않은 신청자 제출자료와 코호트 연구 1편, FDA 임상시험보고서 1편으로 평가하였다. 신청자 제출자료를 통해 기존의 유사의료기술 계산법과 Genomic Instability Score (GIS)의 상관성은 TCGA/ICGC standard copy number와는 0.92, Single Nucleotide Polymorphism (SNP)-array와는 0.84였으며, 상동 재조합 결핍 유무에 따른 일치도는 0.885 (kappa 0.764)로 확인되었다(임상 검체 자료 활용). 실제 환자대상 약제반응성 검증 결과에서도 상동 재조합 결핍군이 그렇지 않은 군에 비해 통계적으로 유의하게 생존기간이 길고, 위험비가 감소하는 것으로 나타났다.

유사의료기술을 활용한 코호트 연구(Sztupinszki et al., 2021)에서 보고된 상동 재조합 결핍 검사 정확도는 AUC 0.823이었으며, 이 중 BRCA 결핍 및 비활성(quiescent) 샘플만 포함할 경우 AUC 0.998로 나타났다. FDA 임상시험보고서(2019)에 따르면 Myriad사의 myChoiceⓡ CDx는 상동 재조합 결핍 상태와 관련하여 myChoice Clinical Trial Assay (CTA)와의 양성일치율 및 음성일치율, 전체일치율 결과 모두 99% 이상으로 높았으며, 그 외 BRCA1/2 변이 유무나 GIS +/-와의 일치율 결과도 이와 유사한 수준으로 보고되었다.

소위원회는 신청기술의 검사 정확성에 대한 문헌적 근거는 불충분하나, 기술 자체가 개발된 지 얼마 되지 않았고, 특허를 보유하고 있는 회사에서만 국한적으로 운영되다 보니 검사성능이나 개발단계 자료들이 공개되지 않은 부분이 많았으나 유사의료기술인 Myriad사의 myChoiceⓡ CDx의 경우 FDA 허가를 득한 검사 정확도가 검증된 기술로 이미 전 세계적으로 널리 활용되고 있다는 의견이었다. 그에 반해 동 기술은 검사실 검사로 식약처 허가 대상에 해당되지 않아 허가 시 요구되는 분석적/임상적 성능자료가 충분하지 않다는 제한점이 있으나, NGS는 이미 확립된 방법이고, 행위 측면에서는 유사의료기술과 동일 범주에 포함된다고 볼 수 있다는 의견이었다. 또한, 동료심사 되지 않은 결과일지라도 신청자 제출 자료에서 이미 확립된 유사의료기술과 비슷한 수준의 성능을 보였고, 실제 국내환자 대상 자료에서도 상동 재조합 결핍군이 그렇지 않은 군 대비 생존 관련 효과가 나타났으므로 임상적 요구도 등을 감안할 때 검사 정확성은 수용 가능한 수준이라는 의견이었다.

치료결과에의 영향을 보고한 문헌 중 약제 반응 관련 결과는 코호트 연구 5편에서 확인되었다. 상동 재조합 결핍군에서의 객관적 반응률은 14 ∼ 56%로, 결핍이 없는 군(0 ∼ 33%)에 비해 상대적으로 높게 나타났으나 문헌별로 일관된 결과를 보이지는 않았으며, 통계적 유의성이 제시되지 않은 문헌이 대부분이었다. 생존 관련 결과를 보고한 문헌은 총 14편(코호트 연구)으로 무진행 생존, 전체 생존, 무재발 생존, 질병 진행 관련 결과 등을 보고하였다. 대부분의 문헌에서 상동 재조합 결핍군이 결핍이 없는 군에 비해 생존기간이 길고, 위험비가 낮게 나타났으며, 특히 고등급 장액성 난소암(High-grade serous ovarian cancer)에서 통계적으로 유의한 효과가 관찰되었다.

소위원회는 무진행 생존을 보고한 연구 중 da Costa (2019)의 경우 백금 저항성 난소암 환자를 대상으로 하였기 때문에 코호트가 다른 문헌들과 조금 다르며, 그 외의 결과들은 상동 재조합 결핍군이 그렇지 않은 군에 비해 일관되게 위험비가 낮게 나타났다는 의견이었다. 다만, 전체 생존의 경우 환자별로 2, 3차 약제투여 방식 등의 차이가 있을 수 있어 여러 임상시험에서 긍정적인 데이터를 얻기는 매우 어렵다는 점을 감안할 때, 전체 생존을 보고한 문헌 중 5편에서 통계적 유의성을 보인 것은 임상적으로 상당히 의미가 있으므로 일부 분석에서 통계적 유의성이 관찰되지는 않았으나, 고등급 장액성 난소암 환자에서 상동 재조합 결핍 유무에 따라 유의미한 결과를 보였다고 해석하는 것이 적절하다는 의견이었다.

관련 국외 가이드라인 검토 결과, 난소암에서 상동 재조합 결핍 검사의 임상적 타당성은 환자의 생물학적 상태 자체가 아니라 PARP 억제제 치료의 이점 측면에서 두드러지게 확인되었다. 임상시험 시나리오에 따라 약간의 차이는 있지만 BRCA 돌연변이 검사와 함께 PARP 억제제 투여 시 치료 이득을 볼 수 있는 고등급 장액성 난소암의 하위그룹 식별에 도움을 줄 수 있고, 임상관리(치료 선택 및 계획수립) 측면에서 유용성이 있는 것으로 나타났다. 다만, 대부분의 연구에서 PARP 억제제의 이점을 얻지 못하는 하위 그룹을 일관되게 식별하지는 못한다는 제한점이 있다(음성 예측값이 부족하고, 상동 재조합 결핍 표현형의 복잡하고 역동적인 특성을 해결하는 데 한계가 있음)고 보고되었다. 소위원회는 가이드라인에서 우려하는 부분은 검체 혹은 환자 특성에 따른 영향일 수 있기 때문에 이를 검사법 자체만의 문제로 보기는 어려우며, 가이드라인에서 제시한 바와 같이 임상적 유용성 측면에서 PARP 억제제 투여 대상을 선별하는 데 상동 재조합 결핍 유무 확인이 도움을 줄 수 있다는 정도로 해석해야 한다는 의견이었다.

이러한 유효성 결과와 관련하여 현재까지 국내에서는 각 병원에서 인정받은 생식세포 BRCA 돌연변이 검사를 통하여 PAPR 억제제 투여 대상을 선별하고 있으나, 여러 가이드라인들에서 상동 재조합 결핍이 확인된 난소암 환자에게 PARP 억제제 사용을 권고하고 있고, 약제 허가사항에도 상동 재조합 결핍 유무를 확인하도록 명시하고 있다. 소위원회는 외국에서는 이미 myChoiceⓡ CDx 검사를 포함하여 검증된 상동 재조합 결핍 검사들이 존재하고, 신청자 제출 자료에서도 신청기술이 이와 유사한 결과를 보여주고 있어 충분히 임상적 의미가 있다는 의견이었다. 특히, BRCA 야생형임에도 상동 재조합 결핍이 있는 환자에서 치료효과를 기대할 수 있을 것이라는 의견이었다.

결론

따l라서, 소위원회는 현재 문헌적 근거를 바탕으로 다음과 같은 검토결과를 제시하였다.

상동 재조합 결핍 검사 [차세대염기서열분석법]은 난소암 환자에서 Poly ADP ribose polymerase (PARP) 억제제 투여 대상을 선별하는데 있어 안전성 및 유효성이 있는 기술로 평가하였다(근거의 수준 C).

신의료기술평가위원회는 신의료기술평가에 관한 규칙 제3조10항에 의거 “상동 재조합 결핍 검사 [차세대염기서열분석법]”에 대해 다음과 같이 심의하였다(2022.1.28.).

동 기술은 난소암 환자에서 Poly ADP ribose polymerase (PARP) 억제제 투여 대상을 선별하는데 있어 안전성 및 유효성이 있는 기술(근거의 수준 C)이다.

신의료기술평가위원회 심의결과는 소위원회 검토결과와 함께 2022년 2월 10일 보건복지부 장관에게 보고되었으며, 보건복지부 고시 제2022-63호(2022.3.10.)로 개정ㆍ고시되었다.

키워드

난소암; 상동 재조합 결핍; 차세대염기서열분석법; 안전성; 유효성
Ovarian cancer; Homologous recombination deficiency (HRD); Next generation sequencing (NGS); Safety; Effectiveness

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